Fetal Tedavi

FETAL MEDİKAL TEDAVİ

Murat YAYLA – Gökhan BAYHAN

GİRİŞ

Günümüzde fetusa yaklaşımdaki temel prensip, hasta veya hastalığa aday fetusun erken tanınıp anne ve fetusun tedavi altına alınmasıdır. Fetal tedavi amacı ile yapılan işlemler arasında maternal (transplasental) ve intrauterin ilaç uygulamaları, fetusa kan ve kan ürünlerinin verilmesi ile fetal cerrahi girişimler sayılabilir. Gen tedavisi henüz gelişme aşamasındadır ve uygulama alanı şimdilik sınırlıdır. Ayrıca, doğrudan fetusun beslenmesi de tartışılmaktadır (1,2).

Tarihsel olarak ve günümüzde de yapılan en sık uygulama, respiratuvar distres sendromu (RDS) profilaksisi için kortikosteroid kullanımıdır. RH izoimmünizasyonunda intrauterin transfüzyon yapılması, fetal aritmilerde hidrops gelişmeden önce yapılan antiaritmik tedavi ile, konjenital adrenal hiperplazide yapılan kortikosteroid tedavileri günümüzde rutin olarak uygulanabilmektedir. Diğer alanlarda denenen fetal tedavi şekilleri henüz tam anlamıyla tanımlanmamışlardır. Günümüzde fetal fizyolojiyi ve yapısal gelişimi etkilemek amacı ile yapılan farmakolojik girişimler fetal cerrahiye göre daha sık uygulanmaktadır (3). Fetal tedavideki asıl amaç fetusun postnatal dönemdeki adaptasyon kapasitesini arttırmaktır.

Fetal tedavi, tanının ve zamanlamanın doğru yapılabildiği, yeterli donanıma sahip merkezlerde gerçekleştirilmeli (2), ve şu üç soruya doğum öncesi yanıt verilebilmelidir (4):

1-Hangi fetus, ne zaman, nasıl tedavi edilecek?

2-Antenatal tedavi postnatal tedaviden daha etkili olacak mı?

3-Beklemenin fetusa ve dolayısı ile yeni doğana bir yan etkisi söz konusu olabilir mi?

Fetal İlaç Tedavisinde İlkeler

Gebelikte kullanilan ilaçlarin maternal faydalari yani sira fetal fayda ve zararlari da olabilir (5). Bu nedenle fetal ilaç tedavisinde şu noktalar iyi bilinmelidir:

a)Farmakokinetik : Ilaçlarin fetus üzerindeki farmakolojik ve toksik etkileri anne, uterus, plasenta, amniyotik sivi ve fetusun oluşturduğu kompleks bir sistem içinde gerçekleşir. Bu sistemde gebelik boyunca sürekli fizyolojik ve biyokimyasal bir değişim söz konusudur. Gebeliğin değişik dönemlerinde fetal hücrelerde hizli bir çoğalma vardir. Farkli iki kan dolaşimi transport ve metabolik kontrol görevi olan trofoblastik bir zar ile ayrilmiştir. Plasentada sürekli bir yapi değişimi söz konusu olduğundan, gebelik boyunca plasentadan ayni ilacin geçiş özelliği sabit kalmaz. Uteroplasental perfüzyonun bozulduğu durumlarda ilaç transferi azalir, fetal kan akimindaki redistribüsyon nedeniyle fetus beynine ilaç geçişi fazla olabilir (6).

Maternal absorpsiyon, distribüsyon, metabolizma, ekskresyon ve eliminasyon ile genetik kontrol, annede kullanilan ilaçlarin etki ve yan etkilerinde rol oynarlar. Uygulama yolu da (IV, IM, SC, oral, inhalasyon, intraperitoneal …) önemlidir. Ilacin molekül ağirliği, iyonizasyon derecesi, lipid çözünürlüğü, proteine bağlanmasi, dağilimi, taşinmasi, yarilanma ömrü ve ekskresyonu iyi bilinmelidir (5).

b)Tedavi izleme kriterleri: Ilacin kendisi veya metabolitleri anne kani, idrar ve feçesi ile, plasenta, fetus kani ve amniyon sivisinda gösterilebilir. Fetustaki kisitli örnekleme işlemine rağmen tedavi ve toksisitede bu belirteçler yarar sağlayabilirler. Ultrasonografi ve Doppler ile ilaç etkileri izlenebilirken, plasenta biyopsisi, amniyosentez ve kordosentez ile selektif enzim fonksiyonlari takip edilebilir (5).

c)Riskten kaçınma: Verilen ilacin embriyo-fetusta yapabileceği yan etkiler ve oranlari iyi bilinmelidir. Intrauterin ilaç tedavisinde ilaçlar amniyon sivisina, periton boşluğuna, fetal damar, kas, derialti veya organlara enjekte edilebilir. Doğrudan fetusa düşük doz ilaç kullaniminda maternal toksisite azalmakta, fetal yararlanim artmaktadir. Doğrudan tedavi, fetus maternal tedaviden fayda görmeyecek olursa tercih edilmelidir (5). Bilinmesi gerekenler fetustaki ilaç dağiliminin normal erişkinden değişik olduğu (düşük fetal protein ve yağ dağilimi, beyin ağirliğinin fazlaliği, fetal dolaşimin özelliği, ekskresyon azliği…) ve erişkine göre düşük olmakla birlikte, yabanci maddeleri metabolize eden enzim sisteminin fetusta da gelişmiş olduğudur (6). Bu nedenle çeşitli fetal organlarda birikici ve toksik etkiler olabilir (7). Fetal idrar-amniyon sivisi-deriden emilim ve yutma ilişkisi, ilaç reabsorpsiyonu ve toksik doza ulaşma gibi yan etkileri gündeme getirir (5). Ilaçlarin dağilimi ve ekskresyonu kadar spesifik reseptörlerinin varliği da önemlidir. Merkezi sinir sistemi ve kalpte bu tip reseptörler hayatin erken evrelerinde mevcutturlar (5).

Konunun bundan sonraki bölümlerinde spesifik durumlarda uygulanan fetal medikal tedavi ve profilaksi yöntemleri incelenecektir.

1-Intraamniyotik Infeksiyon

Intraamniyotik infeksiyon 24 saatlik erken membran rüptüründen sonra %3-40 oraninda görülür. Maternal ateş ve fetal takikardi spesifik belirtileridir (8). Annede siklikla görülen anaeroblara fetusta daha nadir rastlanir. Penisilin türevleri, sefalosporinler, klindamisin ve aminoglikozidler, fetusa bulaşmiş olabilecek infeksiyonun tedavisinde prepartum dönemden itibaren kullanilmalidir (9).

2-Fetal Akciğer Matüritesi

RDS neonatal pulmoner immatüritenin fizyolojik bir bulgusudur. RDS’nin primer sebebinin tip II epitel hücrelerinden (tip II pnömosit) sürfaktan üretim eksikliği olduğu gösterilmiştir. Bazi hormonlarin ve ilaçlarin verilmesi ile sürfaktan sentezinin uyarildiği, neonatal RDS’de morbidite ve mortalite insidansinin düştüğü bilinmektedir. Tip II pnömositlerin sürfaktan oluşumu ve fetal akciğer matüritesini sağlamasi için uyarici etkili hormonlar kortikosteroidler, tiroksin, triiodotronin, prolaktin ve insülindir (10).

a)Kortikosteroidler: Liggins 1968 yilinda maternal kortikosteroidlerin fetal akciğer matüritesini arttirdiğini saptamiştir. Kortikosteroidin verilmesi, tip II pnömositlerde lamellar inklüzyon cisimciklerinin oluşumunu uyarir. Optimal kortikosteroid dozu ve zamani konusunda tartişmalar olmakla birlikte maksimum etki için 24 ile 34. haftalar arasinda 12 saat arayla 12 mg ya da 8 saat arayla 4 mg betametazon, 8-12 saat arayla 4-6 mg deksametazon veya 12-24 saat arayla 250-500 mg hidrokortizon kullanilabilir (11). Gebeliğin 24-29. haftalarinda yapilan kortikosteroid tedavisinin RDS şiddetini düşürmediği, ancak intraventriküler kanama insidansini azalttiği tespit edilmiştir (12,13). Kortikosteroid kullanimindan sonra doğumun en az 24 saat geciktirilmesi, 7 gün geçtiği takdirde dozun tekrarlanmasi önerilmektedir. Dişi fetuslar erkeklere göre, siyahi bebekler beyazlara göre kortikosteroidden daha fazla yararlanmaktadir (14). Aktif tüberküloz, viral keratit, aktif peptik ülser ve allerji kortikosteroid kullaniminda kontrendikasyonlardir. Prematür membran rürptürü olgularinda birden fazla kür steroid kullanimi ile klinik ve histolojik koriyoamniyonit riskinin artmadiği tespit edilmiştir (15). Fetal akciğer matüritesi için kullanilan kortikosteroidler Tablo I’de gösterilmiştir (10).

TABLO I : Fetal akciğer matüritesi için kullanılan kortikosteroidler

Kortikosteroid	Günlük doz	Total Doz
Betametazon	2x12mg IM	24mg
Deksametazon	4x5mg IM	20mg
Metilprednizolon	2x125mg IM	250mg
Hidrokortizon	2x500mg IV	1000mg

b)Tiroid hormonları: Tip II pnömositlerde tiroid reseptörleri mevcut olup tiroksin enjeksiyonunun sürfaktan üretimini arttirdiği saptanmiştir. Triiyodotironin ve tiroksin plasentadan geçemediği için intraamniyotik tiroksin verilir ve fetal yutmadan yararlanilir. Ancak bu tedavide fetal membranlarin intakt olmasi gereklidir. Maternal TRH da transplasental olarak fetal dolaşima geçebilmekte ve bu yolla fetal tiroid bezini uyarmaktadir (16).

c)Prolaktin: Prolaktin verilmesinden sonra sürfaktan üretiminin arttiği gösterilmiştir. Bu konuda insanlarda yapilmiş bir çalişma olmamakla birlikte TRH verilmesi ile hipofizer prolaktin üretiminin arttiği ve bunun da akciğer matüritesini arttirdiğina dair spekülasyonlar vardir (10).

d)Intralipid: Lesitin substratinin verilmesi ile sürfaktan üretiminin arttirilabileceğine dair hayvan deneyleri yapilmiştir. Lesitinin, intraamniyotik verilmesini takiben fetal barsaklardan emildiği ve pulmoner alveollerde sürfaktan üritimini arttirdiği öne sürülmüştür (17).

e)Ambroksol: Ekspektoran olarak kullanilan ambroksolun sürfaktan sekresyonunu arttirdiği bulunmuştur. Betametazon ile tedavi edilen grupla karşilaştirildiğinda ambroksol ile tedavi edilen grupta RDS orani daha düşük bulunmuştur (18). En önemli dezavantaji en az 5 gün süreyle tedavi gereksinimidir.

f)Aminofilin: Hayvan modellerinde pnömositlerde fosfatidilkolin üretimi siklik AMP sistemi yoluyla olur. Aminofilin ve diğer metilksantinler siklik AMP fosfodiesteraz inhibisyonu yoluyla dokuda siklik AMP düzeyini arttirirlar. Insanlar üzerinde tokolitik amaçla bu ajanin kullanilmasinin neonatal RDS oranini düşürmediği görülmüştür (19).

g)Beta adrenerjikler: Erken gebelik haftalarinda tip II pnömositlerde yeterli sürfaktanin bulunduğu, ancak saliniminin yetersiz olduğu ileri sürülmüştür. Beta adrenerjik stimülasyon ile sürfaktan sekresyonu arttirilmaya çalişilmiş ve L/S oraninin arttiği tespit edilmiştir (20).

3-Neonatal Intraventriküler Hemoraji

RDS’de yüksek basinçli mekanik ventilasyona ihtiyaç olduğunda intraventriküler hemoraji (IVH) riski artmaktadir. Antenatal kortikosteroid ve veya tiroid hormonlarinin fetal akciğer matüritesini arttirdiği ve bu tedavi ile birlikte postnatal sürfaktan verilerek RDS ve IVH insidansinin azaltildiği artik bilinmektedir (11,12). RDS gelişen fetusta hipoksik ortam immatür periventriküler vasküler sistemde otoregülasyonun kaybina, kan akiminda ve basincinda hizli flüktüasyonlara neden olur. Hipertansiyon, frajil damar duvarinin bozulmasina ve serebral kanamaya neden olabilir. Kompansatuvar ortalama arteriyel basinç yükselmelerini önlemek için aktif travay başlamadan önce özellikle fenobarbital ve K vitamini verilmesinin IVH’yi azalttiği saptanmiştir (21-23). IVH’yi önlemek için antenatal dönemde doğumdan en az 4 saat önce K vitamininin (10 mg IM) tek başina veya fenobarbital ile birlikte kullanilmasi önerilmektedir (24).

Ayrica, gebelik sirasinda antikonvülsif ve oral antikoagülan kullananlarda doğumdan en az 4 saat önce anneye IM olarak verilen 10 mg K vitaminin fetus ve yenidoğani kanama riskinden koruyacaği bildirilmiştir (25,26). Özellikle prematürlerde doğum öncesinde anneye 30 dakika içinde 500-780 mg IV olarak fenobarbital verilmesi yeni doğani kanama riskinden koruyabilmektedir. Bu tip tedaviler maternal sedasyon dişinda bir yan etki yapmamaktadir (22,27). Neonatal kanama profilaksisinde indometasin kullanimi tartişmalidir (28).

4-Fetal Kardiyak Aritmi

Fetal kardiyak aritmilerin teşhis ve tedavileri genellikle karmaşiktir. In utero kardiyak tedavi ancak spesifik disritmili fetuslarda ve tecrübeli merkezlerde uygulanabilmektedir. Öncelikle aritminin elektrofizyolojisi iyi bilinmelidir (29). Ayrica, takikardi nedeni olabilen maternal ateş, fetal distres ve koriyoamniyonit, bradikardi nedeni olabilen supin hipotansiyon ve kordon kompresyonu da ayirici tanida düşünülmelidir (29). Fetal aritmi tipleri Tablo II’de gösterilmiştir (30).

TABLO II : Fetal aritmi tipleri

-Irregüler ritm

Prematür atriyal kontraksiyon

Prematür ventriküler kontraksiyon

Atriyoventriküler blokla birlikte takiaritmi

-Takikardi (>160-180/dak)

Sinüzal

Atriyal

Atriyal flutter-fibrilasyon (>300/dak)

-Bradikardi (<100-120/dak)

Sinüzal

Tam blok

Bloke atriyal prematür kontraksiyon

Fetusta in utero kalp yetersizliği nedenleri Tablo III’te gösterilmiştir (30).

TABLO III : Fetusta in utero kalp yetersizliği nedenleri

-Kronik anemi

Ikizden ikize transfüzyon

Feto maternal transfüzyon

Hemolitik hastalik

-Konjenital kalp defekti

Wolf Parkinson White sendromu

-Infeksiyon

-Tromboemboli

-Sistemik hipertansiyon

Tanısal tetkikler: Fetal kalp atiminda ve ritminde bozukluklar rutin oskültasyon, fetal kardiyotokografi, ultrasonografi ve Doppler incelemeleri sirasinda saptanirlar. Fetal elektrokardiyografi günümüzde pratik bulunmamaktadir (29,30). Izlem sirasinda kalp hizina ve ritmine dikkat edilmelidir. Normal hizlanmalarin dişindaki hizli ritm (özellikle >200/dak) anormal bir bulgudur. Ultrasonografide hem atriyum hem de ventrikül ayni anda görüntülenmelidir (29). Kalbin ileti sistemindeki defektler, kardiyomiyopatiler, kardiyak tümörler, yapisal kalp hastaliklari ve infeksiyonlar (sitomegalovirüs, koksaki B virüsü) bu ritm bozukluklarina yol açan muhtemel sebeplerdir (30). Takiaritmi varliğinda % 70 oraninda konjestif kalp yetersizliği görülür (31). Bu nedenle konjestif kalp yetersizliği bulgulari olan perikardiyal ya da plevral efüzyon, kardiyomegali, polihidramniyos, skalp ödemi ve asit görüldüğünde mutlaka ritm düzenine bakilmalidir. Aritmiler ventrikül duvar fonksiyonlarinin gözlenebildiği ekokardiyografi ile ayirt edilmeli ve tedavi daha sonra planlanmalidir (30).

Intrauterin tedavide prensipler: Aritmilerde ilaç tedavisi primer olarak ritm ya da kalp hizinda persistan bozukluğu olan veya konjestif kalp yetersizliği bulgulari gösteren preterm fetuslarda uygulanmalidir. Eğer fetus matür ise doğum en uygun tedavidir. Yeterli deneyim kazanildiğinda matür fetuslarda da intrauterin tedavi rutinleşebilir. Aritmi kadar onu ortaya çikartan neden de tedavi edilmelidir. Disritmi karakteri saptandiktan sonra, klinisyen bu ritm bozukluğunun konjestif kalp yetersizliğine neden olup olmayacağina karar vermeli, ayrica beraberinde bulunabilecek konjenital kalp defektinin varliğini araştirmalidir (30).

Dijital en sik kullanilan antiaritmik ilaç olup, anneye önce intravenöz sonra oral yol ile stardart terapötik dozlarda verilir. Fetal etki plasentadaki pasif difüzyona bağli olduğundan ilacin annede yeterli plazma seviyesine ulaşmiş olmasi gerekir. Annedeki fizyolojik plazma artişi unutulmamalidir. Fetus ne kadar fazla etkilenmiş ise in utero farmakolojik kardiyoversiyon başarisi o kadar güçtür. Dijital anne ve fetusta toksik etki gösterebilir (30).

Oral ilaç tedavisinin yetersiz olduğu durumlarda doğrudan fetal tedaviye başvurulabilir. Digoksin anneye verildikten sonra fetal intramüsküler enjeksiyon da yapilirsa hidropsun daha hizli şekilde düzeldiği ileri sürülmüştür (32). Digoksin veya verapamilin umbilikal vene ultrasonografi eşliğinde direkt infüzyonu da yapilabilir. En önemli problem antiaritmik ajanlarin birçoğunun kisa yari ömürlü olmasi ve işlemin kisa zaman içinde tekrar edilme gereksinimidir. Amiodaron doğrudan fetal enjeksiyon için öne sürülen yeni bir ajan olup yari ömrü uzundur ve digoksinin tek başina başarisiz olduğu durumlarda kombine kullanilabilir (33). Ancak amiodaronun perinatal tiroid fonksiyon bozukluğuna, nörolojik anormalliklere, intrauterin gelişme geriliğine (IUGR) ve fetal bradikardiye yol açabileceği göz önünde tutulmalidir (34). Fetal kan örneklemesi ile fetal biyokimya ve asid-baz dengesizliği izlenebileceği gibi, antiaritmik ilaçlarin fetal serum seviyeleri hakkinda da bilgi edinilebilir (30).

Spesifik disritmilerde tedavi:

a)Supraventriküler takikardi (SVT): konjestif kalp yetersizliğine neden olan aritmiler içinde en sik karşilaşilanidir. Ancak yetersizliğe neden olmasi için uzun bir süre geçmesi gerekir. Dijital ilk kez 1980 yilinda intrauterin farmakolojik tedavi amaci ile kullanilmiş olup, tedavide ilk seçilecek ajandir (35,36). Ilk gün 0.5+0.25+0.25 mg IV 6 saat arayla digoksin başlanir. Anne devamli olarak monitorize edilir, sonra oral tedaviye geçilir. Bu tedavide %40 oraninda 2. bir ilaç gerekir (29). Eğer kardiyoversiyon dijitalle başarisiz olursa ve fetusun durumu kötüleşiyorsa alternatif bir ilaca başlanmalidir. Kinidin, prokoinamid, verapamil, flekainid ve propranolol, dijital dozu %50 azaltilarak kullanilabilir (29,37,38). Maternal uygulamanin başarisiz olduğu veya çabuk sonuç alinmasi gereken non immün hidrops gibi durumlarda fetal intramüsküler uygulama (88 µg/kg, 12-24 saat arayla) denenebilir (39). Ancak hemodinamik bozukluğa yol açmamiş SVT’de konservatif tedavinin 8/9 olguda başarili olduğu, spontan normale dönüşün görüldüğü de bildirilmiştir (40). Supraventriküler fetal takikardide kullanilan ilaçlar Tablo VI’te gösterilmiştir (30).

TABLO IV : Supraventriküler fetal takikardide kullanılan ilaçlar

İlaç	Maternal doz	Tedavi edici maternal serum değeri
Digoksin	0.25-0.75mg/8 saatte bir PO	0.5-2mg/ml
Verapamil	80-120mg/6-8 saatte bir IV	50-100ng/ml
Propranolol	20-160mg/6-8 saatte bir IV	20-100ng/ml
Prokainamid	6mg/kg/4 saatte bir IV	4-14ng/ml

b)Intermitan takiaritmi: fetusta pre ve postnatal ölüm riski taşir. Maternal antiaritmik tedavi yapilir. Hidrops olmayanlarda %91, olanlarda %67 oraninda tedaviye yanit alinir, hidrops %50 olguda düzelir. Hasta ekokardiyografi ile yakindan izlenmelidir (41).

c)Atriyal fibrilasyon ve flutter: Kisa atriyal fibrilasyon epizodlari uzun supraventriküler takikardiye neden olur. Atriyumun dilatasyon derecesi ve blok varliği fetusun toleransinda etkilidir (29). Dijital burada da kullanilacak ilk ajandir (42). Kontrolu diğer aritmilerden daha zordur (29).

d)Üçüncü derece (tam) atriyoventriküler blok: genellikle doğumdan evvel saptanan ileti bozukluğudur. Beraberinde % 40-60 oraninda septal defekt veya daha ağir bir majör konjenital anomali vardir (30). Orta bölümü tutan bu defektler atriyoventriküler odağin işlevini bozar, atriyum ve ventrikül uyumlu çalişamaz (29). Olgularin diğer yarisinda annede subklinik veya klinik otoimmün bir hastalik ve otoantikorlar mevcuttur (30). Sjögren hastaliğinda da görülen bu antikorlar plasentadan fetusa geçerek Purkinje liflerindeki ileti sistemini bozarlar. Yaygin miyokardit de söz konusu olabilir (29). Tam atriyoventriküler blok genelikle in utero iyi tolere edilir ve doğumdan evvel tedavi gerektirmez. Ancak düşük ventriküler hizlarda (50/dak) hidrops gelişebilir. Otoantikor pozitif annelerde antikor anormalliğine yönelik tedavinin fetusta tam atriyoventriküler bloğu azaltma şansi bilinmemektedir. Bu konuda deksametazonun prednizondan daha iyi sonuçlar verdiği bildirilmiştir (43). Plazma değişimi ve kortikosteroidlerle beraber in utero plazmaferezin profilaktik olarak kullanilabileceği belirtilmiştir (44). Çok özel durumlarda tam blokta farmakolojik tedavinin yeri vardir. Atropin, isoproterenol isoprenalin, salbutamol ve terbutalin kullanilabilir (30,45). Dijital ventriküler fonksiyonlari düzeltmek için, diüretikler fetal sivi yüklenmesini aşmak için kullanilmaktadir (46). Tüm ilaçlar anneye verilir ve transplasental geçişle etkisini gösterir. Tam atriyoventriküler bloğa bağli olarak gelişen hidrops fetaliste, ilaç tedavisinin başarisiz olduğu olgularda önerilen pil tedavisi etkili bulunmamiştir (29).

e)Sinus bradikardisi: umbilikal kordon kompresyonu sonucu siklikla karşimiza çikan bir disritmidir (30). Bu tip intermitan bradikardi selimdir ve bloke prematüre atryial kontraksiyonlardan fetal ekokardiyografi kullanimi ile ayirt edilebilir. Ikinci trimesterde görülen geçici yavaşlamalar ileri tetkiki gerekli kilmaz. Supin pozisyonda da ortaya çikabilirler. Ancak üçüncü trimesterde görülürlerse fetal takip testleri unutulmamalidir (29). Persistan sinüs bradikardisi tedavi gerektirmez. Ancak prematür fetuslar yakin takip edilmelidir (30).

f)Prematür atriyal veya ventriküler ektopik vuru (ekstrasistol): prematür atriyal vuru fetusta en sik gözlenen aritmi tipi olup genellikle selimdir. Her ikisi de genellikle travay sirasinda ortaya çikar ve doğumdan sonra 4 gün içinde kaybolur (30). Ayirici tanilari zordur (29). Fetal atriyal ektopi supraventriküler takikardiye neden olabilir (%0.5), ancak nadiren profilaktik antenatal antiaritmik tedavi gerektirir (30). Haftalik kontrolu ve kafein ile adrenerjik ilaçlardan kaçinilmasi önerilmektedir (29).

g)Ventriküler takikardi: nadirdir ve genellikle travay ve doğum sirasinda görülür (180-200/dak, in utero konjestif kalp yetersizliğine neden olmaz (29,30).

5-Fetal Endokrin Hastalıklar

a)Konjenital Adrenal Hiperplazi: Risk altindaki kiz fetuslarin annelerine gebelik sirasinda uygulanan kortikosteroid tedavisi diğer farmakolojik tedavilerin önünü açmasi açisindan tipik bir örnek olmuş ve ilk defa Mendelyen bir defekt farmakolojik olarak önlenebilmiştir (47). Otozomal resesif bir hastalik olan 21 hidroksilaz eksikliğinde kolesterol üzerinden kortizol yapimi bozulur, 17 hidroksiprogesteron, androstenedion ve diğer androjenler birikir, dişi fetuslarda değişik derecelerde maskülinizasyon olur. Gebeliğin 7-9. haftalarinda, genital farklilaşma olmadan anneye günde 4 kere 0.25 mg deksametazon verilir (48). Ezbere uygulama olasiliği vardir. Ilk trimesterde yapilan moleküler genetik çalişmalar ile hata payi azalmiştir. Karyotip sonucunda fetus erkek ise tedaviye son verilir (1).

b)Tiroid hastalıkları: transplasental geçişi olmadiği düşünüldüğünden akciğer matürasyonu için amniyona verilen tiroksinin fetal guatri küçülttüğü görülmüş ve tiroid hastaliklarinda fetal tedavi alani açilmiştir.

-Fetal hipotiroidi: 1/3500 oraninda rastlanir, doğumdan sonra bile taninamayabilir. Nörolojik belirtiler doğumdan sonraki 3. ayda başlar. Tiroid agenezi veya daha az siklikta (1/30000) ailevi tiroid hormon sentez bozukluğuna bağli olarak ortaya çikar. Tiroidit, maternal guatrojenlerin alinmasi da (radyoiyodin, propiltiurasil) fetal guatra neden olur. Basik burun kökü, iri dil, hipotoni, umbilikal herni, düşük kemik yaşi ve letarji ile yenidoğan döneminde taninir. TSH yüksek, T3 düşüktür (49). Prenatal dönemde ultrasonografi ve kordosentez yardimiyla taninirsa, amniyon sivisina T4 hormonu (haftada bir 250 µg tiroksin) verilerek tedavi edilebilir (50-52).

-Fetal hipertiroidi: çok nadirdir, annenin tiroid fonksiyonlarindan bağimsiz olarak ortaya çikar. Ancak genellikle Graves hastaliği veya hipertiroidili çocuk hikayesi olan olgularda görülür. Tiroidektomi operasyonu geçirmişlerde, tiroid stimülan immünglobülinler nedeni ile görülebilir (53). Açiklanamayan fetal takikardi, kalpte hipertrofi, kalp yetersizliği ve fetal guatr durumunda şüphelenilmelidir. Üç ile 12 hafta arasinda sürer, %15-25 arasinda mortalite, düşük doğum tartisi, ileri kemik yaşi, prematür kraniyosinostoz, hepatosplenomegali, trombositopeni söz konusudur (49). Kordosentez ile fetal tiroid hormonlarina bakilip anneye plasentadan geçişi çok az olan propiltiurasil 200-300 mg/gün dozunda verilir (54-56). Ilaç dozu fetal kalp hizi ile veya multipl kordosentez ile monitorize edilir (49). Tedavi fetal hipotiroidiye neden olabilir (57). Neonatal dönemde fetus kani değiştirilebilir. Maternal hipertiroidili 77 olguluk bir seride propiltiurasil ile metimazol kullanimi arasinda feto-maternal klinik ve hormonal (FT4, TSH) farklilik bulunmamiş, özellikle düşük doz ilaç tedavisi alanlarda (propiltiurasil ≤ 100 mg, metimazol ≤10 mg) %6-21 oraninda fetal hipotiroidi saptanmiştir (58).

6-Maternal Mineral Metabolizması Bozuklukları

Mineraller enzimlerin görevlerini yapmalarinda rol oynarlar, eksikliklerinde değişik bozukluklar görülebilir.

a)Kalsiyum: fetus gelişiminde günde 1200 mg kalsiyuma ihtiyaç vardir. Kalsiyum eksikliği ile kolon ve meme kanseri, hipertansiyon ve osteoporoz arasinda ilişki kurulmuştur. Amerikan tipi beslenmede ortaya çikan bu eksikliğin in utero başladiği ve sürdüğü düşünülmektedir (59).

b)Magnezyum: homeostasisi pek anlaşilamamiştir. Siklik AMP’ye bağli transportta, glikoliz ve genetik transkripsiyonda etkilidir. Plazma düzeyi böbrek tarafindan sağlanir. Eksikliğinde hipokalsemi ve hipokalemi de görülür. Saf magnezyum eksikliğine rastlanmaz. Diyete eklenmesi ile fetal iyilik hali arasinda herhangi bir bağlanti kurulamamiştir (59).

c)Manganez: hayvan modellerinde iç kulak defektleri ve albinism ile ilişkisi bildirilmiştir (60). Insan çalişmasi yoktur (3).

d)Bakır: nörolojik fonksiyonlarin progresif kaybi ile karakterize Menke sendromunda prenatal tani için yapilan amniyon hücre kültüründe fibroblastlarda anormal bakir tutulumu saptanmiştir. Diyete eklenen bakir ile hayvan modellerinde olumlu sonuçlar alinmakla birlikte insanlar üzerindeki çalişmalar çok kisitlidir (4). Postnatal bakir verilmesi sürviyi arttirmaz.

e)Çinko: oksidatif metabolizmada, üreme fizyolojisinde, DNA ve RNA sentezi ile immünitede rolü vardir. Toplam olarak vücutta 2-3 g bulunduğu halde gebeliğin sonuna doğru ihtiyaç 50 kat artar. Günde 20 mg alinmasi yeterlidir. Nadir olan çinko eksikliğinde akrodermatit enterohepatika tablosu veya teratojen etkiler görülür. IUGR, gebelik hipertansiyonu ve intrauterin infeksiyonlarda düşük düzeyde bulunur. Kötü beslenen, ileri yaştaki sigara içen gebelere süplementasyon önerilir. Tedaviden çok tani amaçli kullanimi söz konusudur (59).

7-Maternal Metabolik Hastalıklar-Vitamin Eksiklikleri-Beslenme Bozuklukları

a)Multipl karboksilaz eksikliği: mitokondrilerde biyotine gereksinim duyan enzimlerin eksikliği veya aktivite azliğidir. Bunlar: piruvat karboksilaz, propinil koenzim-A karboksilaz ve B metilkrotonil koenzim-A karboksilazdir. Bu enzimlerin eksikliğinde yenidoğanda metabolik asidoz, dermatit, organik asit ekskresyonu gibi belirtiler görülür. Gebelerde 20-24. haftalarda günde 10 mg oral biyotin ile tedaviye başlanir, hasta hücreler onarilir, toksisite görülmez. Bu konudaki çalişma sayisi kisitlidir. Klasik tedavi doğumdan sonra başlamakla birlikte, az sayidaki örneğe dayanarak prenatal tedavinin başarili olabileceği ileri sürülmektedir (3).

b)Metilmalonik asidemi: fonksiyonel B12 vitamin eksikliğine bağli olarak asidoz ve dehidratasyon ile seyreden klinik bir tablo yaratir. Metilmalonil koenzim A’nin süksinil koenzim A’ya dönüşümünde gerekli enzim olan metilmalonil koenzim A mütazin sentezinde B12 vitaminine ihtiyaç vardir (3). Bu hastalikta idrarda metilmalonik asit azalir. Intrauterin dönemde vitamine duyarli ilk doğumsal defekt tedavisi Ampola tarafindan yapilmiştir (61). Habituel abortuslu bir annenin sonraki gebeliğinde amniyon hücrelerinde metilmalonik asit içeriği yüksek bulunmuş, gebeliğin 32. haftasinda 10 mg oral siyanokobalamin ile tedaviye başlanmiş, 34. haftadan sonra günde 5 mg IV verilmiştir. Diğer bir çalişmada homosistinürili bir fetusa 25. haftadan itibaren 1 mg B12 vitamini haftada 2 kere IM verilmiş, doğumdan sonra tedaviye 6 ay devam edilmiştir (62). Prenatal ve postnatal tedaviler net olarak karşilaştirilmamiştir. B12 vitamininin prenatal kullaniminin faydalari olabileceği, fetal gelişimin bundan olumlu etkileneceği ve olasi minör defektlerin azalacaği kabul edilmektedir (3).

c)Glikojen depo hastalığı (von Gierke): otozomal resesif bir hastalik olup, glukoz-6-fosfataz eksikliği nedeni ile glikojenden glukoza dönüşüm defektidir. Hipoglisemi ataklari ile seyreder. Gebelik sirasinda misir unu ile beslenerek anne ve fetus metabolizmasi kontrol altinda tutulabilir (63). Hasta bir kişinin 3 gebeliğinin ikisi siki diyet ve geceleri nazogastrik besleme ile sağlikli bir şekilde sonlandirilmiştir (64). Prenatal tani fetal karaciğer biyopsisi ve ilk trimesterde koriyonik villus genetik analizi ile yapilabilir (65).

d)Galaktozemi: otozomal resesif, galaktoz-1-fosfat üridil transferaz eksikliği sonucu görülen, katarakt, over yetersizliği ve büyüme bozukluğuna yol açan bir hastaliktir. Galaktozemili kadinlarda oosit fonksiyon bozukluğu nedeni ile gebelik nadirdir (66). Koriyonik villus örneklemesi ve amniyosentez ile erken taninir, doğumdan sonra diyetten galaktozlu besinler çikartilarak tedavi edilir. Ancak irreversibl over fonksiyon bozukluğu, nörolojik defisit ve katarakt doğumdan önce yerleşmiş olabilir (67,68). Tedavi amaci ile özellikle oosit matürasyonunun başladiği 12. gebelik haftasi ile bittiği 28. haftalar arasinda galaktozsuz diyet önerilir. Lens ile beyin defektlerinden korunmak için bu sürenin daha geniş tutulmasi, hatta konsepsiyon öncesine alinmasi gereklidir. Ancak bu konuda kontrollu çalişmalar yoktur (3).

e)Fenil ketonüri (hiperfenilalaninemi): fenilalaninini tirozine dönüştüren fenilalanin hidroksilaz enzim aktivitesinde bozukluk vardir. Gebe prekonsepsiyonel dönemden itibaren fenilalaninden fakir diyet ile beslenmelidir. Tedavi edilmeyen maternal fenilketonüride mikrosefali, korpus kallosum defektleri, konjenital kalp defektleri, IUGR ve mental gerilik gelişebilir (69). Antenatal takipte ultrasonografi yararlidir (70). Mikrosefal ve mental retarde çocuğu olanlar prekonsepsiyonel dönemde fenilketonüri yönünden taranmalidir. Gebelikte DNA analizi ile genetik tarama yapilabilir (71).

f)Sistinozis: böbrek, karaciğer, lens ve miyokardda sistin kristallerinin birikmesi ile seyreden kronik amino asit metabolizma hastaliğidir. Gebeliğin normal sonlandiği olgular vardir (72,73). Amniyosentez (74) ve plasentez (75) ile erken tanisi yapilabilir. Teorik olarak prenatal dönemde diyet ve sisteamin ile tedavi edilebilir (4).

g)Homosistinüri: metiyonini sistatiyonine dönüştüren sistatiyonin-ß-sentetaz eksikliğinde plazmada homosistin ara maddesinin birikmesinden ileri gelen otozomal resesif bir amino asit metabolizma hastaliğidir. Fetal homosistin nöral tüp defekti, vasküler defektler, embriyotoksisite, habitüel abortus, ablasyo plasenta ile ilgili bulunmuştur. Genellikle fetus doğumda normaldir ancak erken taninip tedavi edilmezse progresif zeka kaybi, erken miyopi ve lens dislokasyonu, marfanoid görünüm, koroner hastalik, tromboembolizm ile süregiden hastalik tablosu ortaya çikar (76). Tedavide B6 vitamini yaninda folik asit ve B12 vitamini de verilir. Yanitsiz olgularda metiyoninden kisitli diyet uygulanir. Gebelikte bir olguda tedavi ile başarili sonuç sağlanmiştir (77).

h)Abetalipoproteinemi ve glutation sentetaz eksikliği: nörolojik tutulumun önlenmesi için prenatal dönemde E vitamini verilmesi henüz klinik deney aşamasindadir (4).

i)Üre siklus defektlerinde arginin ve benzoat, Wilson hastaliğinda penisilamin, prenatal hiperkolesterolemi ve kistik fibrozda intestinal enzimlerin verilmesi gibi fetal tedaviler de denenmektedir (3).

j)Gebelikten bir ay öncesi ve 2 ay sonrasina kadar folik asit + multivitamin kullananlarda kalp, ekstremite ve orofasiyal defektlerin daha az görüldüğü bildirilmiştir (78,79). Ayni şekilde nöral tüp defekti riski olanlarda da gebelikten önce multivitamin belki de folik asit verilmesinin bu defektlerin görülme sikliğini azalttiği (%0.7‘ye karşilik %4.6) ileri sürülmüştür (80). Ancak bu konudaki yayinlarda tam bir görüş birliği yoktur (81).

SONUÇ

Henüz klinik uygulamaya girmemiş ancak girmeye aday bir çok fetal tedavi şekli temel bilimler bünyesinde araştirilmaktadir. Bu konudaki bigi ve birikimlerin artmasi ile gerek intrauterin, gerekse doğum sonrasi ve geç yaşam döneminde görülebilen sayisiz hastaliğa çare bulunmasi beklenmektedir.

KAYNAKLAR

1-Evans MI, Pinsky WW, Johnson MP, Schulman JD: Pharmacological and gene therapy. In Evans MI (Ed), Reproductive Risks and Prenatal Diagnosis. Appleton&Lange, Connecticut 1992: 321-9

2-Nicolini U: Prenatal diagnosis and fetal therapy. Curr Opin Obstet Gynecol 1993, 5: 50-5

3-Evans MI, Drugan A, Manning FA, Sacks AJ, Harrison MR: Therapeutic intrauterine corrections of fetal anomalies. In Gleicher N (Ed), Principles and Practice of Medical Therapy in Pregnancy. 2^nd ed, Connecticut, Appleton&Lange, 1992: 1324-37

4-Evans MI, Schulman JD: In utero treatment of fetal metabolic disorders. Clin Obstet Gynecol 1991, 34: 268-76

5-Miller RK: Fetal drug therapy: Principles and issues. Clin Obstet Gynecol 1991, 34: 241-50

6-Giacoia GP, Yaffe S: Perinatal pharmacology. In Sciarra JJ (Ed) Gynecology and Obstetrics Rev Ed, Harper&Row, Publishers, Philadelphia, 1987, 3: 1-20

7-Juchau MR, Chao ST, Omiecinski CJ: Drug metabolism by the human fetus. Clin Pharmacokinet 1980, 5: 320-39

8-Gibbs RS, Castillo MS, Rodgers PJ: Management of acute chorioamnionitis. Am J Obstet Gynecol 1980, 136: 709-13

9-Maberry MC, Gilstrap LC: Intrapartum antibiotic therapy for suspected intraamniotic infection: impact on the fetus and neonate. Clin Obstet Gynecol 1991, 34: 345-51

10-Roberts WE, Morrison JC: Pharmacologic induction of fetal lung maturity. Clin Obstet Gynecol 1991, 34: 319-27

11-NIH Consensus Development Panel on the Effect of Corticosteroids for Fetal Maturation on Perinatal Outcomes: Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. JAMA 1995, 273: 413-8

12-Silver RK, Vyskocil C, Solomon SL, Ragin A, Neerhof MG, et al: Randomized trial of antenatal dexamethasone in surfactant-treated infants delivered before 30weeks gestation. Obstet Gynecol 1996, 87: 683-91

13-Modanlou HD, Beharry K, Padilla G, Iriye B: Combined effects of antenatal corticosteroids and surfactant supplementation on the outcome of very low birth weight infants. J Perinatol 1996, 16: 422-30

14-Hagan R, Benninger H, Chiffings D, Evans S, French N: Very preterm birth, a regional study. Part 1: Maternal and obstetric factors. Br J Obstet Gynaecol 1996, 103: 230-8

15-Ghidini A, Salafia CM, Minior VK: Repeated courses of steroids in preterm membrane rupture do not increase the risk of histologic chorioamnionitis. J Perinatol 1997, 14: 309-13

16-Morales WJ, O’Brien WF, Angel JL, Knuppel RA, Sawai S: Fetal lung maturation: the combined use of corticosteroids and thyrotropin-releasing hormone. Obstet Gynecol 1989, 73: 111-6

17-Klink F, Klitzing LV, Kleinbauer D, Kunkelmann H, Oberheuser F: Prenatal respiratory distress syndrome prophylaxis through intraamniotic application of Intralipid. 10^thEuropean Congress of Perinatal Medicine, Leipzig, August 12-16, 1986

18-Luerti M, Lazzarin KA, Corbella E, Zavattini G. An alternative to steroids for prevention of respiratory distress syndrome (RDS): multicenter controlled study to compare ambroxol and betamethasone. J Perinat Med 1987,15: 227-38

19-Melis GB, Fruzzetti F, Strigini F, Barale E, Capriello P, et al: Aminophylline treatment of preterm labor. Acta Eur Fertil 1984, 15: 357-61

20-Lipshitz J, Broyles K, Hessler JR, Whybrew WB, Ahokas RA, et al: Effects of hexoprenaline on the lecithin/sphingomyelin ratio and pressure-volume relationships in fetal rabbits. Am J Obstet Gynecol 1981, 139: 726-34

21-Abdel Rahman AM, Rosenberg AA: Prevention of intraventricular hemorrhage in the premature infant. Clin Perinatol 1994, 21: 505-21

22-Shankaran S, Cepeda E, Muran G, Mariona F, Johnson S, et al: Antenatal phenobarbital therapy and neonatal outcome.I: Effect on intracranial hemorrhage. Pediatrics 1996, 97: 644-8

23-Shankaran S, Papile LA, Wright LL, Ehrenkranz RA, Mele L, et al: The effect of antenatal phenobarbital therapy on neonatal intracranial hemorrhage in preterm infants. N Engl J Med 1997, 337: 466-71

24-Yeast JD, Meyer B: Combined antenatal vitamin K and phenobarbital therapy for preventing intracranial hemorrhage in newborns less than 34 weeks gestation. Obstet Gynecol 1995, 86: 1-8

25-Morales WJ, Angel JL, O’Brien WF, Knuppel RA, Marsalisi F: The use of antenatal vitamin K in the prevention of early neonatal intraventricular hemorrhage. Am J Obstet Gynecol 1988, 159: 774-9

26-Astedt B: Antenatal drugs affecting vitamin K status of the fetus and the newborn. Semin Thromb Hemost 1995, 21: 364-70

27-Morales WJ, Koerten J: Prevention of intraventricular hemorrhage in very low birth weight infants by maternally administered phenobarbital. Obstet Gynecol 1986, 68: 295-9

28-Morales WJ: Antenatal therapy to minimize neonatal intraventricular hemorrhage. Clin Obstet Gynecol 1991, 34: 328-335

29-Copel JA, Friedman AH, Kleinman CS: Management of fetal cardiac arrhytmias. Obstet Gynecol Clin North Am 1997, 24: 201-11

30-Pinsky WW, Rayburn WF, Evans MI: Pharmacologic therapy for fetal arrhythmias. Clin Obstet Gynecol 1991, 34: 304-9

31-Petrikovsky B, Schneider E, Ovadia M: Natural history of hydrops resolution in fetuses with tachyarrhythmias diagnosed and treated in utero. Fetal Diagn Ther 1996, 11: 292-5

32-Parilla BV, Strasburger JF, Socol ML: Fetal supraventricular tachycardia complicated by hydrops fetalis: a role for direct fetal intramuscular therapy. Am J Perinatol 1996, 13: 483-6

33-Hajdu J, Szabo I, Nemet J: Successful treatment of fetal supraventricular tachycardia with a combination of digoxin and amiodarone Orv Hetil 1996, 137: 2209-11

34-Magee LA, Downar E, Sermer M, Boulton BC, Allen LC, et al: Pregnancy outcome after gestational exposure to amiodarone in Canada. Am J Obstet Gynecol 1995, 172: 1307-11

35-Kerenyi TD, Gleicher N, Meller J, Brown E, Steinfeld L, et al: Transplacental cardioversion of intrauterine supraventricular tachycardia with digitalis. Lancet 1980, 2: 393-4

36-Silva IS, Nunes C, Mimoso G, Castela E, Mesquita J: Digoxin. The drug of choice for the in-utero treatment of paroxysmal supraventricular tachycardia. Acta Med Port 1997, 10: 95-8

37-van Gelder Hasker MR, de Jong CL, de Vries JI, van Geijn HP: The effect of flecainide acetate on fetal heart rate variability: a case report Obstet Gynecol 1995, 86: 667-9

38-Gembruch U, Krapp M, Baumann P: Changes of venous blood flow velocity waveforms in fetuses with supraventricular tachycardia. Ultrasound Obstet Gynecol 1995, 5: 394-9

39-Parilla BV, Strasburger JF, Socol ML: Fetal supraventricular tachycardia complicated by hydrops fetalis: a role for direct fetal intramuscular therapy. Am J Perinatol 1996, 13: 483-6

40-Simpson LL, Marx GR, Dalton ME: Supraventricular tachycardia in the fetus: conservative management in the absence of hemodynamic compromise. J Ultrasound Med 1997, 16: 459-64

41-Simpson JM, Milburn A, Yates RW, Maxwell DJ, Sharland GK: Outcome of intermittent tachyarrhythmias in the fetus. Pediatr Cardiol 1997, 18: 78-82

42-Soyeur DJ: Atrial flutter in the human fetus: diagnosis, hemodynamic consequences, and therapy. J Cardiovasc Electrophysiol 1996, 7: 989-98

43-Buyon JP, Waltuck J, Kleinman C, Copel J: In utero identification and therapy of congenital heart block. Lupus 1995, 4: 116-21

44-Finkelstein Y, Adler Y, Harel L, Nussinovitch M, Youinou P: Anti-Ro (SSA) and anti-La (SSB) antibodies and complete congenital heart block. Ann Med Interne 1997, 148: 205-8

45-Groves AM, Allan LD, Rosenthal E: Therapeutic trial of sympathomimetics in three cases of complete heart block in the fetus. Circulation 1995, 92: 3394-6

46-Anandakumar C, Biswas A, Chew SS, Chia D, Wong YC, et al: Direct fetal therapy for hydrops secondary to congenital atrioventricular heart block. Obstet Gynecol 1996, 87: 835-7

47-Evans MI, Chrousos GP, Mann DL, Larsen JW Jr, Green I, et al: Pharmacological suppression of the fetal adrenal gland in utero: attempted prevention of abnormal external genital masculinization in suspected congenital adrenal hyperplasia. JAMA 1985, 253: 1015-20

48-David M, Forest M: Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia resulting from 21 hydroxilase deficiency. J Pediatr 1984, 105: 799-803

49-Kaplan MM: Thyroid disease. In Gleicher N (Ed), Principles and Practice of Medical Therapy in Pregnancy. 2^nd ed, Appleton&Lange, Connecticut, 1992: 321-38

50-Davidson KM, Richards DS, Schatz DA, Fisher DA: Successful in utero treatment of fetal goiter and hypothyroidism. N Engl J Med 1991, 324: 543-6

51-Abuhamad AZ, Fisher DA, Warsof SL, Slotnick RN, Pyle P, et al: Antenatal diagnosis and treatment of fetal goitrous hypothyroidism: case report and review of the literature. Ultrasound Obstet Gynecol 1995, 6: 368-71

52-Van Loon AJ, Derksen JT, Bos AF, Rouwe CW: In utero diagnosis and treatment of fetal goitrous hypothyroidism, caused by maternal use of propylthiouracil. Prenat Diagn 1995, 15: 599-604

53-Bruinse HW, Vermeulen-Meiners C, Wit JM: Fetal treatment for thyrotoxicosis in non thyrotoxic pregnant women. Fetal Ther 1988, 3: 152-7

54-Wenstrom KD, Weiner CP, Williamson RA, Grant SS: Prenatal diagnosis of fetal hyperthyroidism using funipuncture. Obstet Gynecol 1990, 76: 513-7

55-Hatjis CG: Diagnosis and successful treatment of fetal goitrous hyperthyroidism caused by maternal Graves disease. Obstet Gynecol 1993, 81: 837-9

56-Heckel S, Favre R, Schlienger JL, Soskin P: Diagnosis and successful in utero treatment of a fetal goitrous hyperthyroidism caused by maternal Graves disease. A case report. Fetal Diagn Ther 1997, 12: 54-8

57-Wallace C, Couch R, Ginsberg J: Fetal thyrotoxicosis: a case report and recommendations for prediction, diagnosis, and treatment. Thyroid 1995, 5:125-8

58-Momotani N, Noh JY, Ishikawa N, Ito K: Effects of propylthiouracil and methimazole on fetal thyroid status in mothers with Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 3633-6

59-Repke JT: Calcium, magnesium and zinc supplementation and perinatal outcome. Clin Obstet Gynecol 1991, 34: 262-7

60-Hurley LS, Bell LT: Genetic influence on response to dietary manganese deficiency in mice. J Nutr 1974, 104: 133-7

61-Ampola MG, Mahoney MJ, Nakamura E, Tanaka K: Prenatal therapy of a patient with vitamin B12 responsive methylmalonic acidemia. N Engl J Med 1975, 293: 313

62-Rosenblatt DS, Cooper BA, Schmutz SM, Zaleski WA, Casey RE: Prenatal vitamin B12 therapy of a fetus with methylcobalamine deficiency. Lancet 1985, 1: 1127-9

63-Johnson MP, Compton A, Drugan A, Evans MI: Metabolic control of von Gierke disease (glycogen storage disease type Ia) in pregnancy: maintenance of euglycemia with cornstarch. Obstet Gynecol 1990, 75: 507-10

64-Ryan IP, Havel RJ, Laros RK Jr: Three consecutive pregnancies in a patient with glycogen storage disease type IA (von Gierke’s disease). Am J Obstet Gynecol 1994, 170: 1687-90

65-Qu Y, Abdenur JE, Eng CM, Desnick RJ: Molecular prenatal diagnosis of glycogen storage disease type Ia. Prenat Diagn 1996, 16: 333-6

66-Koch R, Acosta PB, Williams JC: Nutritional therapy for pregnant women with a metabolic disorder. Clin Perinatol 1995, 22: 1-14

67-Kaufman FR, Kogut MD, Donnell GN, Goebelsmann U, March C, et al: Hypergonadotropic hypogonadism in female patients with galactosemia. N Engl J Med 1981, 304: 994-8

68-Vannas A, Hogan MJ, Golbus MS, Wood I: Lens changes in a galactosemic fetus. Am J Ophthalmol 1975, 80: 726-33

69-Levy HL: Reproductive effects of maternal metabolic disorders: implications for pediatrics and obstetrics. Turk J Pediatr 1996, 38: 335-44

70-Levy HL, Lobbregt D, Platt LD, Benacerraf BR: Fetal ultrasonography in maternal PKU. Prenat Diagn 1996, 16: 599-604

71-Eisensmith RC, Goltsov AA, Woo SL: A simple, rapid, and highly informative PCR-based procedure for prenatal diagnosis and carrier screening of phenylketonuria. Prenat Diagn 1994, 14: 1113-8

72-Reiss RE, Kuwabara T, Smith ML, Gahl WA: Successful pregnancy despite placental cystine crystals in a woman with nephropathic cystinosis. N Engl J Med 1988, 319: 223-6

73-Andrews PA, Sacks SH, vant Hoff W: Successful pregnancy in cystinosis JAMA 1994, 272: 1327-8

74-Carey WF, Hopwood JJ, Poulos A, Petersons D, Nelson PV, et al: Prenatal diagnosis of lysosomal storage diseases. Review of experience in 145 patient referrals over a period of eight years. Med J Aust 1984, 140: 203-8

75-Smith ML, Pellett OL, Cass MM, Kennaway NG, Buist NR, et al : Prenatal diagnosis of cystinosis utilizing chorionic villus sampling. Prenat Diagn 1987, 7: 23-6

76-Isherwood DM: Homosistinüri. BMJ Türkiye 1997, 2: 11-2

77-Calvert SM, Rand RJ: A successful pregnancy in a patient with homocystinuria and a previous near-fatal postpartum cavernous sinus thrombosis. Br J Obstet Gynaecol 1995, 102: 751-2

78-Shaw GM, O’Malley CD, Wasserman CR, Tolarova MM, Lammer EJ: Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am J Med Genet 1995, 59: 536-45

79-Shaw GM, Lammer EJ, Wasserman CR, O’Malley CD, Tolarova MM: Risks of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally. Lancet 1995, 12: 393-6

80- Seller MJ, Nevin NC: Periconceptional vitamin supplementation and the prevention of neural tube defects in south-east England and Northern Ireland. J Med Genet 1984, 21: 325-30

81-Mills JL, Rhoads GG, Simpson JL, Cunningham GC, Conley MR, et al: The absence of a relation between the periconceptional use of vitamins and neural tube defects. N Engl J Med 1989, 321: 430-5