Down Sendromu: Prenatal Risk Değerlendirmesi, Tarama ve Tanı
Murat YAYLA, Ahmet KALE, Ahmet YALINKAYA
ÖZET
Down sendromu mental retardasyonun en sık rastlanan genetik nedenidir ve bu sendromun ortaya çıkma riski maternal yaş ile doğrudan ilgilidir. Birinci ve ikinci trimesterde yapılan biyokimyasal taramalar sırasında gerçek gebelik haftasının bilinmesi önemlidir. Bu amaca yönelik olarak ultrasonografiden yararlanılır. Ayrıca gebeliğin 11-14 haftaları arasında ense saydamlığının ölçümü, 15-20 haftalar arasında genetik ultrasonografinin uygulanması bu taramaların hassasiyet ve özgünlüğünü artırmaktadır. Taramalarda pozitif bulunan gebelere koryon villus örneklemesi, amniyosentez veya kordosentez seçenekleri sunulur ve tanıya gidilir. Gerek tarama, gerekse tanısal girişimlerde risk belirlemesi için hastane – kurum bazında saptanmış olan veriler ailelere sunulmalıdır. Erken tanı için yapılacak prenatal testler hasta isteğine bağlı olmak durumundadır ve hekimler bu konuda yönlendirici olmamalıdırlar.
“Mongoloid Tip” tanımlaması ilk olarak 1866 yılında İngiliz hekim John Langdon Down (1828-1896) tarafından yapılmıştır (1). İlginç bir tesadüf olarak, JL Down’ın ölümünden 9 yıl sonra doğan torunu da dedesinin tanımladığı bu tipe uymuş ve 65 yaşına kadar yaşamıştır (2). Tam bir yüzyıl süresince biraz da yanlış olarak mongol ve mongolism terimleri bu sendromu tanımlamak için kullanılmıştır. Kromozom yapısı 1959 yılında Lejeune ve Jacobs tarafından (3) ortaya çıkartılan bu sendromun ilk tanımlanmasından yaklaşık 100 yıl sonra, aslında “Down Sendromu” olarak isimlendirilmesi gerektiği genetik bilimi ile uğraşanlar tarafından savunulmuş ve temel nedenin “Trizomi 21” olduğu vurgulanmıştır (4).
İki yerine üç adet olan 21 numaralı kromozomun yaratmış olduğu fazla gen sayısı (SOD-1, COL6A-1, ETS2, CAF1-A,CBS, DYRK, GART, INFAR, …) bazı proteinlerin fazla üretilmelerine ve sendromun tipik özelliklerinin ortaya çıkmasına yol açmaktadır. Burada alellerin ve penetransın oynadığı rol, her Down sendromlu bireyde benzer özelliklerin tıpatıp ortaya çıkmamasına neden olmaktadır (3).
Genetik kökenli mental retardasyonun en sık nedeni olan trizomi 21’e 660-1000 doğumda bir rastlanmaktadır (5,6). En sık rastlanan non letal trizomi olan Down sendromunun ortaya çıkartabileceği morbidite ve sosyal problemler bu konuda birçok tarama ve tanı amaçlı testin prenatal bakımda ailelere opsiyonel olarak sunulmasını gerekli kılmaktadır. Prenatal tanı etkilenmiş gebeliklerde ebeveynlere gebeliğin devamı veya sonlandırılması yönünde seçenek şansı sunmaktadır.
Down sendromlu bebekler doğumdan sonra karakteristik dismorfik görüntüleri ile tanınırlar (Tablo 1). Bunlarda tanı karyotip analizi ile doğrulanır ve % 94’ünde trizomi 21 bulunur. Mozaik kromozom yapısı %2.4 olguda görülür. Kalan % 3.3’ünde ise Robertsonian translokasyon vardır. Bu translokasyonda ekstra kromozom 21’in tamamı veya bir kısmı başka bir kromozomla füzyona uğramıştır. Kromozom 21 translokasyonlarının çoğu sporadiktir. Bununla birlikte bazıları ebeveynlerden kalıtsal olarak geçer. Bunların taşıdığı translokasyonlar kromozom delesyonları tarafından dengelenmiştir (5).
Tablo 1 Down sendromu dismorfik bulguları ve rastlanma oranları (5)
Düz yüz görüntüsü %90
Zayıf moro refleksi %85
Hipotoni %80
Eklemlerde hiperfleksibilite %80
Ense derisinde gevşeklik %80
Palpebral fisürlerde belirginleşme %80
Pelvis displazisi %70
Küçük yuvarlak kulaklar %60
Küçük parmak orta falanksının hipoplazisi %60
Tek palmar çizgi %45
Trizomi 21 gebeliklerinin %40-75’i terme kadar kaybedilir. Sağ kalan bireylerde hafiften ağır dereceye kadar mental retardasyon bulunur. Okul çağındaki çocukların dil, iletişim ve problem çözme kabiliyetlerinde zorluklar mevcuttur. Yetişkin bireylerin erken yaşta Alzheimer hastalığına yakalanma yüzdeleri ile kognitif fonksiyonlarda bozukluk oranı yüksektir (7).
Tablo 2’de gösterildiği gibi Down sendromlu bireylerde konjenital malformasyon oranı ve kazanılmış hastalıklara yakalanma oranı artmıştır (5,8). Konjenital kalp hastalıkları, pnömoni ve diğer enfeksiyonlar erken çocukluk döneminde görülen mortalitenin önde gelen nedenidir (5).
Tablo: 2 Down sendromlu bireylerde bazı ilgili medikal komplikasyonların insidansı (5)
Mental retardasyon >% 95
Büyüme geriliği >% 95
Erken Alzheimer hastalığı % 75
Konjenital kalp hastalıkları % 40
İşitme kaybı % 40-75
Görme bozukluğu % 60
Epilepsi % 5-10
Gastrointestinal malformasyonlar % 5
Hipotiroidi % 5
Lösemi % 1
İnfertilite (Kadın) % 30
İnfertilite (Erkek) % 99
Tekrarlama riski ve aile hikayesi: Eğer hastanının geçmişinde trizomi 21 varsa takip eden gebelikte maternal yaşa göre belirlenen bazal risk yaklaşık %1 oranında artar. Fetusta veya yenidoğan bebekte trizomi 21 translokasyonunun saptanması ebeveynler için karyotip analizini gerektirir. Eğer anne ve babanın karyotipi normal ise, tekrarlama riski %2-3 arasındadır. Eğer ebeveynlerden birisi dengeli translokasyon taşıyorsa bu risk taşıyıcı ebeveynin cinsiyetine göre ve füzyona uğrayan spesifik kromozoma bağlı olarak değişir. Down sendromu için aile hikayesinin önemi etkilenen bireyin karyotipine (proband) bağlıdır. Eğer proband trizomi 21 ile uyumluysa aile bireylerinin trizomi 21’li bebeğe sahip olma riski hafif artmıştır. Eğer probandda kromozom 21 translokasyonu varsa veya karyotip bilinmiyorsa aile bireylerine genetik danışma ve karyotip analizi önerilmelidir (8).
PRENATAL DÖNEMDE RİSK BELİRLEME
1-İleri anne yaşı
Fetal trizomi insidansı direkt olarak anne yaşı ile ilgilidir (9). Down sendromlu çocuğa sahip olma yaşı 30 yaşına kadar lineer doğru şeklinde artarken, bu yaştan sonra katlanarak artış gösterir (10). Tarihsel gelişime baktığımızda maternal yaşın ilk tarama testi olarak dikkate alındığını fark ederiz. Otuzbeş yaşında trizomi 21 prevalansı yaklaşık 1/270’dir. Bu risk amniosenteze bağlı gerçek fetal kayıp riskine yakındır (1/200). Bu nedenle 35 yaş, özellikle ABD’de tarama için sınır yaş olarak kabul edilmiş, bu yaştan sonra doğrudan teşhis amaçlı test (amniyosentez) önerilmiştir (11).
2-Gebelik haftası
Gebelik haftası ilerledikçe Down sendromlu fetus doğurma riski azalır. Gebeliğin 12. haftasındaki trizomi 21 prevalansı doğumdaki prevalanstan %30 daha yüksektir (12). Bu nedenle yapılacak erken tarama işlemleri daha erken tanıya olanak verirken, ilerleyen gebelik haftalarında oluşabilecek nedensiz intrauterin kayıpların da önceden tanısını sağlayabilecektir.
3-Maternal Serum Taramaları
Down sendromluların yaklaşık %70’i 35 yaşından daha genç olanlarda görüldüğünden (12), sadece 35 yaş ve üzerindeki gebe kadınlara amniyosentez yapılırsa trizomi 21’e sahip gebeliklerin ancak %30’u saptanabilecektir (13). Bu nedenle biyokimyasal veya ultrasonografi taramaları tüm popülasyona uygulanmalıdır.
a)Üçlü test:
Alfa fetoprotein (aFP) düzeyinin bu sendromda düşük olduğu 1984 yılında bildirilmiş (14), ve biyokimyasal tarama testi olarak ilk deneyimler 1987 yılında yayınlanmıştır (10). Sonraki yıllarda aFP yanına ankonjuge estriol ve human koryonik gonadotropin (hCG) eklenerek Down sendromunun prenatal taraması yapılmaya başlanmıştır (13). Bu test triple test veya üçlü tarama olarak adlandırılır.
Trizomi 21’de ikinci trimester maternal serum aFP ve ankonjuge estriol seviyeleri normal seviyelerden %25 daha düşüktür. Maternal serum hCG seviyesi ise normale göre yaklaşık iki kat daha fazladır (15). Triple test genellikle gebeliğin 15-20. haftaları arasında yapılır. Her serum belirtecinin değeri ölçülür ve diğer gebelerin aynı gebelik yaşındaki değeri ile karşılaştırılarak MoM cinsinden verilir. Gebenin yaşına ait risk de sonuçlara eklenerek birleşik risk klinisyene sunulur. Taramalarda 1/190 ve 1/350 arasında sınır (eşik) değerler kullanılmaktadır. Birçok laboratuvar sınır değerini 1/270 kabul eder. Bu pozitiflik gebeliğin ikinci trimesterinde 35 yaşındaki bir kadının riskine eşittir (16). Bu oranın üzerindeki değerler pozitif test sonucu olarak kabul edilir. Yanlış pozitiflik oranı %5’tir (13,17). İkiz gebeliklerde kullanımı tartışmalıdır ve bunun yerine 1. trimester taramaları önerilmiştir (18). Taramalarda toplumlar arası farklılıklar değişik sonuçların çıkmasına neden olabilir ve her testin evrensel uygulanabilirliği tartışmalıdır (19).
Taramanın 1/270 çıkması durumunda fetus matematiksel olarak 270’de 269 olasılık ile normal karyotipe, 270’te bir olasılık ile trizomi 21’e sahiptir. Pratik uygulamada pozitif test sonucunda trizomi 21’li bir fetusa sahip olma riski ise %2’dir. Burada gözardı edilmemesi gereken husus tıpta kullanılan sınır değerlerin, istatistiklerde kullanılma ihtiyacından kaynaklandığı ve ailelerin bu değerlere bakış açılarının daha değişik olabileceğidir. Örneğin, riskte 1/270 ile 1/271’in farkı aileye nasıl açıklanabilir? Birincisine riskli, ikincisine risksiz denebilir mi? İnvaziv girişim sonrası pozitif tanı alınsa bile gebelik sonlandırmasını düşünmeyen bir aileye tanısal girişim yine de önerilmeli midir? Bu gibi durumlarda hekimin rolü zorlayıcılık ve yol göstericilik değil, mevcut durumu ve olası riskleri tam olarak aileye açıklamak ve son kararın aile tarafından verilmesini beklemek olmalıdır.
Pozitif bulunan bütün test sonuçlarında amniyosentez yapılsa dahi trizomi 21 gebeliklerinin ancak %60’ı tesbit edebilmektedir. Normal sonuç trizomi 21 riskini azaltır fakat hiçbir zaman ekarte etmez. Anormal test sonucu da hiçbir zaman fetusun trizomi 21’li olduğunu göstermez. Test performansı maternal ağırlık, etnik grup ve insulin bağımlı diyabet göz önüne alınarak hafifçe artırılabilir (15).
Otuzbeş yaşın üzerindeki gebeliklerde triple test trizomi 21 gebeliklerinin %10-15 kadarını tespit etmede başarısızlığa uğrar (20). ABD’de 1995 yılında gebeliklerin %60’ından maternal serum tarama testi istenmiştir (16). Bu ülkede ileri yaş grubunda olup invazif test (koryon villus biyopsisi veya amniyosentez) riskini kabul etmeyenlere maternal serum tarama testinin önerilebileceği bildirilmiştir (21). İnvazif test istemeyen kadınlarda triple test taraması ancak “yanlış negatiflik oranı” açıklanmak şartı ile yapılabilir.
b) İkili test:
Anne yaşına ilave olarak ankonjuge estriolün devre dışı bırakıldığı ve sadece aFP ve hCG değerlerinin dikkate alındığı çalışmalarda üçlü teste eşdeğer bulgular saptanmış, özellikle maliyeti azaltıcı etkisi üzerinde durulmuştur (22).
c) Dörtlü test:
Üçlü testin hassasiyetinin çok yüksek olmaması bu yöndeki çalışmaları hızlandırmış ve dördüncü bir belirtecin diğerlerine eklenmesine, böylelikle tarama hassasiyetinin artmasına yol açmıştır (23). Bu test ile trizomi 21 saptanmasının %75’lere ulaştığı bildirilmiştir.
e) Birinci trimester maternal serum tarama testleri:
Son yıllarda daha erken tanı ve bu sendromu etkin bir şekilde saptamak amacıyla maternal serum taramalarının birinci trimestere çekilmesi gündeme gelmiş, ancak serbest beta human koryonik gonadotropin (fßhCG) ve gebeliğe has plazma protein-A (PAPP-A) çalışmalarından daha farklı sonuçlar elde edilememiştir. Tek tek kullanıldıklarında düşük hassasiyete sahip olan bu testlerin birlikte kullanılmaları halinde hassasiyetleri ancak %60’lara ulaşabilmiştir (19). Bu belirteçler ultrasonografik bazı ölçüm (NT) ve değerlendirilmelerle birlikte kullanıldıklarında üçlü testten daha yüksek hassasiyete sahip olabilmektedirler (24).
4-Ultrasonografi değerlendirmesi:
Maternal serum tarama testlerinin hepsinde ultrasonografi ile gebelik haftası ölçümünün yapılmasının önemi büyüktür. Yanlış son adet tarihine göre hesaplanacak tarama test sonuçları telafisi mümkün olmayan hatalara yol açabilir. Bu nedenle gerek 1, gerekse 2. trimesterde doğru fetal yaş ölçümlerin yapılması ve bunların serum tarama testlerini yapacak laboratuvara bildirilmeleri şarttır (25).
Gestasyonel yaşın ultrasonografi ile tahmininin üçlü testin performansını artırdığı bilinmektedir (26). Bu işlem için en iyi yöntem BPD ölçümüdür. Özellikle gebeliğin 16-17. haftalarında yapılacak bir BPD ölçümü gebelik yaşını +/- 5 günlük hata ile bildirir. Diğer ölçümler (AC, FL) kullanılmamalıdır. Birinci trimesterde yapılacak CRL ölçümü de +/- 3-4 günlük hata payı ile gebelik haftasını doğrular. Böylece biyokimyasal belirteçlerin sabit haftalar için belirlenen MoM değerlerinden sapma ihtimali minimumda tutulur.
a) Nukal saydamlık:
Son 10 yıl içinde trizomi 21 için 11-14 haftalarda ultrasonografi ile nukal saydamlık ölçümü tek başına ve biyokimyasal belirteçlerle kombine olarak çalışılmış ve birinci trimester için kullanışlı bir tarama testi olarak yerini almıştır. Nukal saydamlık önceleri sadece mm cinsinden ve sınır değerler verilerek ölçülmüş, ancak daha sonra laboratuvarlar arası farklılıkları giderebilmek için MoM değerleri kullanılmaya başlanmıştır (27). Down sendromu saptanan 326 fetusta ortalama MoM değeri 2.27 bulunmuştur (28). Maternal yaş ve nukal saydamlık birlikte değerlendirilirse, trizomi 21 saptama oranı %1-5 yanlış pozitiflikle %23-91 arasında bulunur (29). Bu geniş aralığın ortalamasının %3 yanlış pozitiflikle %77 olduğu ileri sürülmüştür (30). Yaklaşık olarak yapılacak her 30 invazif testin sonunda 1 trizomi 21 olgusu ve 1 de diğer kromozom anomalisinin bulunduğu bildirilmiştir (30). Bu konu literatürde tartışmalı olmakla birlikte usulüne uygun yapılan nukal taramaların Down sendromunu belirlemede yüksek sayılabilecek bir hassasiyete sahip olduğu vurgulanmaktadır (31). Nukal saydamlık ölçümü maternal serbest ßhCG ve PAPP-A değerleri ile birleştirildiğinde, Down sendromunu saptama oranı %90’lara çıkmaktadır (32). Son yıllarda bunlara eklenmiş yeni bir inceleme olan nazal kemik taraması ile trizomi 21 saptama şansı daha da artmaktadır (33).
b) Genetik tarama:
Trizomi 21 riski olan gebelikleri belirlemede 2. trimester ultrasonografi değerlendirmesinin faydalı olabileceği ilk olarak 1980’li yıllarda gündeme gelmiş, son yıllarda bu konuda önemli gelişmeler kaydedilmiştir (34-36). Genetik belirteçler olarak da adlandırılan bazı bulguların olması Down sendromu riskini artırabilmekte, veya bunların hiçbirinin bulunmaması mevcut riski azaltabilmektedir (Tablo 3). Trizomilerde en yaygın bulunan bulgu ense kalınlığının artışıdır. Bunun nedeni oksiput tabanındaki subkutan ödemdir (35-37). Major malformasyonlar (kalp defektleri, duodenum atrezisi, omfalosel ve hidrosefali) ikinci trimesterde trizomi 21’i olan fetuslarda %33 oranında görülürler ve yanlış pozitiflik oranı sadece %1’dir. Bu bulgular anne yaşına göre mevcut riski 25 kat artırırlar. Gerek nukal kalınlık, gerekse major malformasyonlar düşük riskli gruplarda bile tarama testinin pozitif belirleyicilik oranını artırırlar (35). Malformasyon kategorisinde olmayan ancak minör belirteçler olarak adlandırılan diğer belirteçler, normal popülasyonda da bulunabilen, izole olduklarında risk yaratmayan, ancak birlikte bulunduklarında (ve özellikle riskli gruplarda) bazal riski belirli oranlarda ve hatta katlayarak artırabilen bulgulardır.
Tablo 3: Down sendromunda ultrasonografi anormallikleri (35-37)
Artmış ense ödemi
Konjenital kalp defektleri
Hidrosefali
Duodenal atrezi
Omfalosel
Kistik higroma
Ekojen kalp odağı
Hafif serebral ventrikülomegali
Artmış barsak ekojenitesi
Renal pelvis dilatasyonu
Kısa femur ve humerus
Artmış iliak kanat açısı
Klinodaktili, elde 5. parmak hipoplazisi
1.ve 2. ayak baş parmağının arasındaki aralığın artması
İki damarlı umbilikal kord
IUGR
5-Birleşik testler (integrated tests):
Son yıllarda hem belirteçlerden, hem de ultrasonografiden birlikte yararlanılması durumunda taramalardaki hassasiyetin artırılabileceği ileri sürülmektedir. Bu durum öncelikle 1. trimesterde kullanılmaya başlanmış, hemen ardından ikinci trimesterde de uygulanabilirliği vurgulanmıştır (32,38).
Genetik bilimi ile uğraşanlar her ne kadar sadece gözlemlemenin yeterli olmayacağını ileri sürseler de (39), son yıllardaki gelişmeler ikinci trimester genetik ultrasonografi ve diğer belirteçler ile Down sendromu bulunan fetusların %80’inden fazlasının antenatal dönemde tanınabileceğini düşündürmektedir (38,40). Birinci trimester biyokimyasal belirteçlere ultrasonografinin eklenmesi ile bu oran %95’lere yaklaşmaktadır (33).
PRENATAL TANI
Trizomi 21’li fetusların prenatal tanısında en çok kullanılan yöntem ikinci trimesterde yapılan amniyosentezdir (11). Amniyosentez yönteminde girişime bağlı kayıp riski 1/200-1/300 arasında olmakla birlikte (41), doğal kayıplar da dikkate alındığında riskin 1/100 olarak ailelere bildirilmesi ileride karşılaşılabilecek olası problemleri azaltmaktadır. Bu tekniğin güvenilirliği gelişmelere paralel olarak artmaktadır (42). Daha erken dönemde yapılan (10-13 hafta) amniyosentez girişimlerinde morbidite ve mortalite yüksek bulunmuş ve erken amniyosentez koryon villus biyopsisinin yerini (CVS) tutamamıştır (11,43).
CVS ilk trimester teşhisi için önemlidir ve diğer trimester ile karşılaştırıldığı zaman elektif gebelik sonlandırmasında maternal morbidite için daha düşük riske sahiptir. Tecrübeli ellerde CVS riski amniyosentez riski ile eşdeğerdir (41).
Gecikmiş olgularda (20 haftanın üzerinde) yapılacak kordosentez girişimi ile daha hızlı karyotipleme söz konusu olabilmekte, böylece gebelik sonlandırması için önerilen etik sınır aşılmamaktadır (41,44,45).
Karyotip analizi sonucu amniyosentezden 14-21 gün, CVS’den 7-10 gün sonra elde edilir. Yeni geliştirilen FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) tekniği ile çok daha hızlı sonuçlar alınabilmektedir (46).
Noninvazif prenatal tanı:
Maternal ve fetal zarlar arasındaki hücresel ve nükleer madde alışverişi invazif olmayan prenatal tanı girişimlerinin önünde yeni bir ufuk açmaktadır. Ancak bu konuda yapılan araştırmalar gerek maliyet, gerekse zorluk katsayıları yüksek olup, yaygın kullanım alanı bulamamaktadır (47,48). Yardımla üreme laboratuvarlarında yapılabilen preimplantasyon genetik çalışmaları da bu konuda yeni ufuklar açmaktadır.
DANIŞMA YAKLAŞIMI
Down sendromu riskini belirleme işlemi ilk prenatal vizit ile başlar. Down sendromu ile ilgili olan bütün testler gönüllü olarak yapılmalıdır. Prenatal tarama ve tanı yöntemlerini anlatırken hekim yönlendirici olmamalıdır. Testle ilgili bilgilendirme belgeleri hasta kartında yer almalıdır. Eğer hastanın önceki gebeliğinde kromozom anormalliği ile ilgili komplike bir durum varsa veya ebeveynlerden biri dengeli translokasyon taşıyıcısı ise genetik danışma önerilmelidir.
Tüm gebelere birinci ve ikinci trimester tarama testleri önerilmelidir. Ancak maternal serum tarama testi ve ultrasonografi değerlendirmesine tabi tutulan gebelere noninvasiv testlerin sensitivitesinin sınırlı olduğu ve yanlış pozitifliğin söz konusu olabileceği yönünde önceden bilgi verilmelidir (21). Eğer hasta 35 yaş ve üzerinde ise hastaya doğrudan CVS veya ikinci trimester amniyosentez önerilebilir. Eğer 35 yaşın üzerindeki gebeler invazif girişimi kabul etmiyorlarsa veya öncelikle risklerini belirlemek istiyorlarsa, sayılan non invazif testler uygulanmalıdır. Anormal sonuç alan hastalar sıklıkla belirgin anksiyete yaşarlar. Bu hastalara testin sonucunun pozitif olmasına rağmen Down sendromu riskinin düşük olduğu anlatılmalıdır (49). Aile ile amniyosentezden sonraki fetal kayıp riski mutlaka tartışılmalı ve girişim yapılmasa bile “aydınlatılmış onam” alınmalıdır. Girişim sonrası elde edilen test sonuçları rapor halinde hastaya hızlı bir şekilde verilmelidir.
Eğer tanısal test fetal trizomiyi gösterirse, aileye Down sendromu ile ilgili doğru ve güncel bilgiler anlatılmalı, bu hastalıkla ilgili eylem planlarında yardımcı olunmalıdır. Bu seçenekler gebeliğin devamı ve çocuğun büyütülmesi veya gebeliğin sonlandırılması olabilir. Sonlandırma işlemi öncesinde etik kurallar ihlal edilmemelidir (44,45). Genetik danışman, medikal genetik uzmanı veya gelişimle ilgilenen çocuk uzmanı, karar aşamasında aile ile konuşarak yardımcı olabilir (50).
Gebeliğinin devamını isteyen ailelere fetal kayıp riskinin yüksek olduğu anlatılmalıdır. Ağır kalp malformasyonlarını tesbit etmek için fetal ekokardiyogram gebeliğin 20. haftasında yapılmalı, 28-32 haftalar arasında ultrasonografi yapılarak gelişim ve varsa duodenal atrezi tesbit edilmelidir (50). Ebeveynler Down sendromu ile ilgili destek grupları ve organizasyonlar konusunda bilgilendirilmeli ve yardımcı olunmalıdır (51). Aileler olumlu yaklaşım konusunda cesaretlendirilmeli, medikal bakım, erken müdahale, özel eğitim, ses terapileri ile Down sendromluların normal hayatlarını sürdürebilecekleri anlatılarak olayın sosyal boyutu hafifletilmeye çalışılmalıdır (50).
Sonuç olarak bilimsel geçmişi 138 yıl öncesine kadar dayanan Down sendromunun prenatal tanısı, son yıllardaki gelişmeler ile erken gebelik dönemlerinde bile artık mümkündür. Türkiye’de yaygın taramaların geçmişi ise son 10 yıl ile sınırlıdır. Burada dikkat edilmesi gereken husus, her toplumun, her laboratuvarın ve prenatal tanı ile uğraşan her hekimin kendine ait sınırları bilmesi, bilgi ve tecrübe eksiğini giderebilmesidir. Literatürde verilen sensitivite ve spesifisite oranları ile amniyosenteze bağlı kayıp oranları gerek uygulayıcıya, gerekse ailelere sadece bir fikir verebilir. Kişisel tecrübe, kullanılan cihaz veya hedef toplumdaki kromozom anomalisi prevalansı, yerel sonuçları yakından ilgilendirmektedir. Önemli ölçüde matematik ve istatistik temele dayanan hesaplamalarda ve özellikle girişimlerde sadece yabancı literatür örnekleri tartışılmamalı, kişisel ve kurumsal tecrübe de ailelere aktarılmalıdır. Kadın-Doğum, Çocuk, Genetik ve Biyokimya hekimleri tarama ve tanılarda yönlendirici tutum takınmamalıdırlar.
Ülkemizde önümüzdeki yıllar içinde bilgi ve tecrübe birikiminin artması ile Down sendromunun prenatal dönemde taranması ve tanısı konularındaki sorunun kısmen çözümlenmeye başlayacağı, kişisel, bölgesel ve ulusal istatistikler ile gerçek konumumuzun ortaya çıkabileceği düşünülebilir. Eğer hekimler zamanında doğru şekilde tarama yapma ve tanı koyma becerilerini geliştiremezlerse, yıllar içinde olayın mediko-legal yönünün daha karmaşık bir boyut alması kaçınılmaz gibi görünmektedir.
KAYNAKLAR
1. Down JLH. Observations on an ethnic classification of idiots. Clinical Lecture Reports, London Hospital 1866; 3: 259-62.
2. Ward OC. John Langdon Down: The man and the message. 2003 http://www.down syndrome. info/library/periodicals/dsrp/ 06/1/019/DSRP-06-1-019-EN-GB.htm.
3. Leshin L. Trisomy 21: The story of Down syndrome. 1997 http://www.ds-health.com/trisomy. htm.
4. Allen G, Benda CJ et al. Lancet corr. 1961; 1, 775.
5. Jones KL. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 5th ed. Philadelphia: W B Saunders Comp, 1997; pp: 8-13.
6. Genetics. In: Cunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LC, Hauth JC, Wenstrom KD. (Eds) Williams Obstetrics. 21st ed N York, Mc Graw Hill, 2001, pp: 940-71.
7. Newberger D S. Down Syndrome: Prenatal risk assessment and diagnosis. American Family Physician 2000; 62:825-38.
8. Tolmie JL. Down syndrome and other autosomal trisomies. In: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE. Eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 3rd ed. N York, Churchill Livingstone, 1996; pp: 925-71.
9. Hook EB. Rates of chromosome abnormalities at different maternal ages. Obstet Gynecol 1981; 58: 282-5.
10. Cuckle HS, Wald NJ, Thompson SG. Estimating a woman’s risk of having a pregnancy associated with Down’s syndrome using her age and serum alpha-fetoprotein level. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94:387-402.
11. Kuller JA, Laifer SA. Contemporary approaches to prenatal diagnosis. Am Fam Physician 1995; 52: 2277-86.
12. Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal age and gestation specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 167-70.
13. Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, Nanchahal K, Royston P, Chard T, Haddow JE, Knight GJ, Palomaki GE, Canick JA. Maternal serum screening for Down’s syndrome in early pregnancy. BMJ 1988; 297:883-7.
14. Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosome abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: 886-94.
15. Saller DN, Canick JA. Maternal serum screening for Down syndrome: clinical aspects. Clin Obstet Gynecol 1996; 39:783-92.
16. Palomaki GE, Knight GJ, McCarthy JE, Haddow JE, Donhowe JM. Maternal serum screening for Down syndrome in the United States: a 1995 survey. Am J Obstet Gynecol 1997; 176:1046-51.
17. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Pulkkinen A, Canick JA, et al. Prenatal screening for Down’s syndrome with use of maternal serum markers. N Engl J Med 1992; 327:588-93.
18. Cuckle H. Down’s syndrome screening in twins. J Med Screen 1998; 5: 3-4.
19. Malone FD, Berkowitz RL, Canick JA, D’Alton ME. First trimester screening for aneuploidy: research or standard of care? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 490-6.
20. American College of Medical Genetics Clinical Practice Committee. ACMG position statement on multiple marker screening in women 35 and older. American College of Medical Genetics College Newsletter, 1994; 2.
21. American College of Obstetricians and Gynecologists. Maternal serum screening. ACOG Educational Bulletin, 1996; no. 228.
22. Extermann P, Bischof P, Marguerat P, Mermillod B. Second-trimester maternal serum screening for Down’s syndrome: free beta-human chorionic gonadotrophin (HCG) and alpha-fetoprotein, with or without unconjugated oestriol, compared with total HCG, alpha-fetoprotein and unconjugated oestriol. Hum Reprod 1998; 13: 220-3.
23. Wald NJ, Densem JW, George L, Muttukrishna S, Knight PG. Prenatal screening for Down’s syndrome using inhibin-A as a serum marker. Prenat Diagn 1996; 16: 143-53.
24. Cuckle H. Time for total shift to first-trimester screening for Down’s syndrome. Lancet 2001; 358; 1658-9.
25. Wald NJ, Kennard A, Hackshaw A, McGuire A. Antenatal screening for Down’s syndrome. J Med Screen 1997; 4: 181-246.
26. Benn PA, Borgida A, Horne D, Briganti S, Collins R, Rodis J. Down syndrome and neural tube defect screening: the value of using gestational age by ultrasonography. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 1056-61.
27. Cuckle H. Biochemical screening for Down syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 92: 97-101.
28. Nicolaides KH, Snijders RJM, Cuckle HS. Correct estimation of parameters for ultrasound nuchal translucency screening. Prenat. Diagn. 1999; 18: 519-21.
29. Caughey AB, Kuppermann M, Norton ME, Washington AE. Nuchal translucency and first trimester biochemical markers for Down syndrome screening: a cost-effectiveness analysis. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 1239-45.
30. Nicolaides KH, Cicero S, Liao AW. One-stop clinic for assessment of risk of chromosomal defects at 12 weeks of gestation. Pren Neonat Med 2000; 5: 145-54.
31. Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicenter project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness ar 10-14 weeks of gestation. Lancet 1998; 351: 343-6.
32. Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders R, Nicolaides KH. A screening program for trisomy 21 at 10-14 weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free B-hCG and PAPP-A. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 231-7.
33. Cicero S, Longo D, Rembouskos G, Sacchini C, Nicolaides KH. Absent nasal bone at 11-14 weeks of gestation and chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003; 22: 31-5.
34. Benacerraf B, Barss V, Laboda L. Sonographic diagnosis of Down’s syndrome in the second trimester. Am J Obstet Gynecol 1985; 151: 1078-9.
35. Benacerraf BR. Should sonographic screening for fetal Down syndrome be applied to low risk women? Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 15: 451-5.
36. Vintzileos AM, Campbell WA, Rodis JF, Guzman ER, Smulian JC, Knuppel RA. The use of second-trimester genetic sonogram in guiding clinical management of patients at increased risk for fetal trisomy 21. Obstet Gynecol 1996; 87:948-52.
37. Gross SJ, Bombard AT. Screening for the aneuploid fetus. Obstet Gynecol Clin North Am 1998; 25:573-95.
38. Bahado-Singh RO, Oz AU, Gomez K, Hunter D, Copel J, Baumgarten A, Mahoney MJ. Combined ultrasound biometry, serum markers and age for Down syndrome risk estimation. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 15: 199-204.
39. Evans MI, Hume RF Jr, Johnson MP, Treadwell MC, Krivchenia EL, Zador IE, Sokol RJ. Integration of genetics and ultrasonography in prenatal diagnosis: just looking is not enough. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1925-31.
40. Vintzileos AM, Guzman ER, Smulian JC, Yeo L, Scorza WE, Knuppel RA. Down syndrome risk estimation after normal genetic sonography. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 1226-9.
41. Recommendations and Protocols for Prenatal Diagnosis. 3.Methods of prenatal diagnosis. Pren Neon Med 1999; 4: 153-258.
42. U.S. Preventive Services Task Force. Guide to clinical preventive services: report of the U.S. Preventive Services Task Force. 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996; pp: 449-65.
43. Nicolaides K, Brizot M, Patel F, Snijders R. Comparison of chorionic villus sampling and amniocentesis for fetal karyotyping at 10-13 weeks gestation. Lancet 1994; 344: 435-9.
44. Yayla M, Şen C. Adli tıp ve fetal etik kavramı. Klinik Adli Tıp 2001; 1; 1: 67-77.
45. Şen C, Yayla M. Fetus hakları ve korunması. Perinatoloji Dergisi. 2002; 10: 43-6.
46. Jalal SM, Law ME, Carlson RO, Dewald GW. Prenatal detection of aneuploidy by directly labeled multicolored probes and interphase fluorescence in situ hybridization. Mayo Clin Proc 1998; 73: 132-7.
47. Zhong XY, Burk MR, Troeger C, Jackson LR, Holzgreve W, Hahn S. Fetal DNA in maternal plasma is elevated in pregnancies with aneuploid fetuses. Prenat Diagn 2000; 20: 795-8.
48. Lee T, LeShane ES, Messerlian GM, Canick JA, Farina A, Heber WW, Bianchi DW. Down syndrome and cell-free fetal DNA in archived maternal serum. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 1217-21.
49. Reynolds TM, Nix AB, Dunstan FD, Dawson AJ. Age-specific detection and false-positive rates: an aid to counseling in Down syndrome risk screening. Obstet Gynecol 1993; 81:447-50.