Biyokimyasal Anöploidi Taramalarında Son Durum: Daha Yüksek Yakalama Oranları mı? Yoksa Test Kirliliği mi?
Prof.Dr.Murat Yayla
Doktor Dergisi 2007
Özet: Gebelikte anöploidi (kromozom anomalisi) taramaları gerek ilk üç ay, gerekse ikinci üç ay dönemlerinde, ultrasonografinin yol göstericiliğinde, biyokimyasal yöntemler kullanılarak yapılmaktadır. Değişik zamanlarda uygulanan bu yöntemler, ayrı ayrı değerlendirildiklerinde karmaşık sonuçlara yol açabilmektedirler. Birlikte kullanılmaları durumunda daha etkin sonuçlara ulaşmak mümkün ise de, uygulanmaları pratik anlamda başka sorunları doğurmaktadır. Bu yazıda anöploidi tarama testlerindeki güncel çeşitlilik incelenecek ve daha yüksek yakalama oranları uğruna yaşanan bir çeşit test kirliliğinin yarattığı karışıklık irdelenecektir.
Down sendromu ve diğer anöploidilerin taramasında ilk olarak geliştirilen testler anne yaşına ilave edilen ikinci üç ay biyokimyasal tarama testleridir. Bunlar günümüzde ikili (aFP+ hCG veya ßhCG) üçlü (aFP+hCG+uE3) ve dörtlü test (aFP+hCG+uE3+inhibin A) olarak uygulanmaktaysa da, gelişmiş ülkelerde dörtlü teste doğru bir eğilim göze çarpmaktadır. Laboratuvar zorlukları dikkate alındığında ise, geniş bilgi ve tecrübe birikimi olan ve en sık uygulanan test üçlü testtir (1).
İlk üç ay içinde diğer biyokimyasal tarama testleri kombine edilerek de uygulanmış (fßhCG+PAPP-A)ancak genelde tek başına üçlü testin yakalama oranına ulaşılamamıştır. Bu testleri üstün kılan özellik ise 11-14 hafta nukal tarama programlarının varlığıdır. Her iki tarama yöntemi kombine edildiğinde özellikle Down sendromunu yakalama oranı %90’lara ulaşmaktadır (2). Yapılmış olan en geniş çalışma serilerinde, tüm testler içinde pratik anlamda 11-14 hafta kombine testi (Yaş+Nukal Test+fßhCG+PAPP-A) en uygulanabilir ve verimli olanıdır (1). Beraberinde nazal kemik, duktus venosus ve triküspit regürjitasyonunun da uzman ellerde kullanımı bu testi daha üstün kılmaktadır (3).
Ancak her iki dönem biyokimyasal taraması da yapılmak isteniyorsa, ilk ve ikinci üç ay testlerinin sonuçlarını ayrı ayrı değerlendirmek yerine ardışık olarak ortak kullanmak daha güvenilir sonuçlara ulaşılmasını ve hata olasılığının en aza inmesini sağlamaktadır (1,4). Ancak burada da bazı sorunlar mevcuttur. Bunlardan birincisi eşik değerlerin ve tarama pozitif grubun belirlenmesi aşamasında ortaya çıkar. Çünkü diğer testlerde olduğu gibi %5’lik yanlış pozitiflik sınırı geçilmemeli ve kabul edilebilir yakalama oranlarına ulaşılmalıdır. İkinci sorun ise kombine edilen testlerin birbirlerinden bağımsız olmamalarıdır (5).
Taramalardaki bu tür sorunları gidermek için FASTER (First And Second Trimester Evaluation of Risk) ve SURUSS (Serum Urine and Ultrasound Screening Study) çalışmaları planlanmış ve sonuçları geçtiğimiz yıllarda açıklanmıştır (1,4).
Ultrasonografi ile kombine edilen biyokimyasal tarama testlerinin birbirlerinden ayrı yapıldıklarında eriştikleri yakalama oranlarını gösteren metaanaliz sonuçları Tablo I’de verilmiştir (1,6).
Tablo I Birbirlerinden bağımsız olarak yapılan ilk ve ikinci üç ay tarama testlerinin gebeliğin değişik haftalarındaki yakalama oranları.
| Anne yaşına ilave edilen test |
%5 Yanlış pozitiflikle yakalama oranı |
| fßhCG+PAPP-A (10-12 hafta) |
% 52 |
| fßhCG+PAPP-A (10-14 hafta) |
% 58 |
| Nukal Test (NT) |
% 70 |
| NT+fßhCG+PAPP-A (10-12 hafta) |
% 84 |
| NT+fßhCG+PAPP-A (10-14 hafta) |
% 87 |
| NT+fßhCG+PAPP-A (10-14 hafta) |
% 87 |
| Üçlü test |
% 60 |
| Dörtlü test |
% 67 |
Bütün bu oranlar testlerin tek başlarına eriştikleri sonuçlardır. Tamamlayıcı, kademeli ve bağımlı yapılmaları ise üç ayrı şekilde olabilir (4).
1-Entegre tarama testi (integrated screening):
a) Tam entegre test: Önce gebeliğin 10-13 haftaları arasında NT ve PAPP-A ölçülür, beklenir, 15-19 haftalar arasında ise dörtlü test yapılır ve hastaya tek bir sonuç verilir (7). Buradaki çıkış noktası, benzer belirteçlerden sadece birinin kullanımıdır (ilk üç aydaki fßhCG yerine ikinci üç ayda ßhCG).
b) Serum entegre test: NT ölçülmeksizin PAPP-A, sonrasında da dörtlü test belirteçleri değerlendirilir ve tek bir sonuç verilir (5).
2-Kademeli ardışık tarama testi (stepwise sequential screening): Gebeliğin 10-13 haftalarında NT+fßhCG+PAPP-A (kombine test) değerlendirilir ve sonuçlar hasta ile paylaşılır, arzu edilirse karyotip analizi yapılır veya dörtlü test için 15 gebelik haftası beklenir ve yeni bir sonuç verilir (6). Bu tür taramada her test için tarama pozitifliği %2.5 olacak şekilde eşik değerler düşük tutulur.
3-Bağımlı tarama testi (contingency screening): Gebeliğin 10-13 haftasında yapılan kombine test değerlendirilir ve karyotipleme için örneğin 1/50 gibi bir eşik değer kullanılır. Bulunan değer 1/1000’den daha küçükse bundan sonra hiç bir test yapılmaz. Aradaki (1/51-1/999) sonuçlarda gebe dörtlü test için davet edilir ve sonrası kademeli testteki gibi değerlendirilir (8).
Bu tür oldukça karışık ve uygulaması zor test kombinasyonlarının etkinlikleri Tablo II ve III’te verilmiştir (1,5,6).
Tablo II Birlikte değerlendirilen ilk ve ikinci üç ay Down sendromu tarama testlerinin yakalama oranları.
|
%5 Yanlış pozitiflikle yakalama oranı |
|
| Serum entegre test (üçlü ile) |
% 91 |
| Serum entegre test (dörtlü ile) |
% 92 |
| Tam entegre test |
% 96 |
| Kademeli ardışık test |
% 95 |
Tablo III SURUSS çalışmasına göre (6) biyokimyasal tarama testlerinin %85 hassasiyette yanlış pozitiflik oranları.
| %85 Yakalama oranı |
Yanlış pozitiflik |
| Üçlü test |
% 9.0 |
| Dörtlü test |
% 6.0 |
| Kombine test (NT+fßhCG+PAPP-A) |
% 6.0 |
| Serum entegre test |
% 2.7 |
| Tam entegre test |
% 1.2 |
Bağımlı test yaptıranların %75’inin ikinci teste gerek duymayacakları ileri sürülmüştür (5). Kombine testi takiben üçlü test yapılan olgularda %98’lik bir yakalama oranı bildirilirken, yalancı pozitiflik ise %17’lere ulaşmaktadır (9). Bu da her 6 gebeden birine karyotipleme için girişim yapılması demektir ve genelde kabul edilemez bir orandır.
Down sendromundaki belirteçler, (hCG hariç), trisomi 13, 18 ve triploidide de benzerdir ve tarama sonucunda invaziv test yapılanlarda bu tip anöpliodilerin bulunması da beklenir (4).
Sonuç olarak tek başına yapılacak olursa en iyi “tekli” test “nukal tarama” testidir. Özellikle laboratuvar şartlarının yeterli olmadığı durumlarda ideale yakın bir tarama testidir. Ancak özel eğitim ve denetim gerektirdiği ve olguların %15-25’inin kaçırılacağı unutulmamalıdır. Gebe ile ilk karşılaşma ikinci üç ay içinde olursa, dörtlü test üçlü teste göre %5-7 daha fazla yakalama oranına sahiptir ancak metaanaliz sonuçlarına göre her ikisi de tek başına nukal taramanın etkinliğine ulaşamaz. Entegre test iyi yakalama oranları verdiği halde, sonuçların hemen alınamaması, sonlandırma gerekecekse ileri haftalara kalma, hasta ve laboratuvar uyum sorunları yüzünden özellikle gelişmekte olan ve sağlık sistemi oturmamış ülkelerde sıkıntı yaratabilecek bir testtir. Ardışık test erken girişim şansı verdiğinden gerek etik, gerekse süre yönünden daha kabul edilebilir bir testtir. Bağımlı test ise hem kombine testin bazı özelliklerine sahiptir, hem ikincil taramalara fırsat verir, hem de maliyet açısından daha avantajlıdır. Ancak bunda da hasta, hekim ve laboratuvar uyumunun tam olması gerekmektedir (2,4,10).
Bütün bu bulgulara baktığımızda bir gebe için en iyi tarama testini doğrudan işaret etmek mantıklı ve etik değildir. Önemli olan gebe ve ailenin tarama testlerinden, etkinlik ve yan etkilerden haberdar edilmeleridir. Ülkemizin şartlarını düşündüğümüzde, hem ilk, hem de ikinci üç ay testlerini ayrı ayrı incelemek ve ayrı ayrı değerlendirmek, bir yandan zaman, emek ve para diğer yandan ise olası fetus kayıpları ile eşdeğerdir. Nitekim testlerden her ikisinin de risk oluşturmadığı durumlar önemli bir sorun yaratmamakla birlikte, herhangi birinin eşik değerin altında kalması durumunda gerçek riskin hesaplanması sorunu ortaya çıkmakta, bu hesaplama da yaygın olarak yapılamadığı için, en olumsuz örnek dikkate alınmakta ve karyotipleme girişimi önerilmektedir. Her test için yanlış pozitiflik oranları düşürülmeden yapılan hesaplamalar bu oranların %10-15 gibi kümülatif değerlere ulaşmasına neden olmaktadır. Gereksiz tarama yapılan gebelerin altı-yedisinden biri teorik olarak karyotipleme seçeneği ile karşı karşıya kalmakta ve kabul edilemez bir durum ortaya çıkmaktadır. Benzer sorunların diğer ülkelerde de yaşanmış olması bu yazıda adı geçen testlerin geliştirilmesine neden olmuştur. Ayrıca değişik her test için olasılık oranları hesaplanabilirse de, bazı belirteçlerin birbirlerinden bağımsız olmamaları ve henüz bu yönde kanıta dayalı bir çalışma olmaması bu tür hesaplamaların güvenilirliğini kısıtlamaktadır.
Anöploidi taramalarında ülkemiz için önerilebilecek modeller ilk üç ayda eğitimli merkezlerde tekli nukal tarama veya kombine test yapılması, bu gerçekleştirilemiyorsa ikinci üç ayda üçlü veya belirli tecrübeye ulaşıldıktan sonra dörtlü testin kullanımıdır. Önemli olan ilk prenatal vizitte tüm testler hakkında gebe ve eşine “anlayabileceği şekilde” bilgi verilmesidir.
Bu yazıda anlatılan testler, anöploidi tanısının genelde anne yaşı tabanlı tarama testi ile yapıldığı, ulusal bir tarama modelinin olmadığı bazı batı ülkelerinde, biraz da şartların zorlaması ile gerçekleştirilen araştırmaların sonucunda, temelde istatistik modele dayanan, izlemesi külfetli, yorumu tecrübe ve bilgi birikimine dayanan testlerdir. Ülkemizde ancak araştırma temelinde ve özel istek üzerine kullanılabilirler. Toplum taramalarında istenen verimi vermeleri şüpheli gözükmektedir.
KAYNAKLAR
1- Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, Berkowitz RL, et al. First- and Second-Trimester Evaluation of Risk (FASTER) Research Consortium. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down’s syndrome. N Engl J Med. 2005;10;353:2001-11
2- Nicolaides KH. Screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003;21:313-21
3- Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:45-67
4- Wald NJ, Rodeck C, Hacksaw AK, Walters, Chitty L, Mackinson AM. First and second trimester antenatal screening for Down’s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). J Med Screen. 2003;10:56–104
5- Berkowitz RL, Cuckle HS, Wapner R, D’Alton M. Aneuploidy screening. What test should I use? Obstet Gynecol. 2006;107:715-8
6- Cuckle H, Benn P, Wright D. Down syndrome screening in the first and/or second trimester: model predicted performance using metaanalysis parameters. Semin Perinatol. 2005;29:252-7
7- Wald NJ, Watt HC, Hacksaw AK. Integrated screening for Down’s syndrome on the basis of tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med. 1999;341:461-7
8- Wright D, Bradbury I, Benn P, Cuckle H, Ritchie K. Contingent screening for Down syndrome is an efficient alternative to non-disclosure squential screening. Prenat Diagn. 2004;24:762-6
9- Platt LD, et al. First Trimester Maternal Serum Biochemistry and Fetal Nuchal Translucency Screening (BUN) Study Group. Sequential pathways of testing after first-trimester screening for trisomy 21. Obstet Gynecol. 2004;104:661-6
10- Palomaki GE, Steinort K, Knight GJ, Haddow JE. Comparing Three Screening Strategies for Combining First- and Second-Trimester Down Syndrome Markers. Obstet Gynecol. 2006;107:367-75