GENETİK DANIŞMA VE GENETİK TARAMA
Joe Leigh Simpson, Wolfgang Holzgreve
Çevirenler:
Murat Yayla (Türk Perinatoloji Derneği) ,
Günhan Yayla (Emekli Kadın Hastalıkları ve Doğum Şefi)
KISALTMALAR
ABD : Amerika Birleşik Devletleri
ACOG : American College of Obstetricians and Gynecologists : Amerikan Obstetrik ve Jinekologlar Birliği
ACMG : American College of Medical Genetics : Amerikan Tıbbi Genetik Birliği
HRSA : Health Resources and Services Administration: Sağlık Kaynakları ve Servisleri İdaresi
KBVDY : Konjenital Bilateral Vas Deferens Yokluğu
KF : Kistik fibroz
KFTR : Kistik Fibroz Transmembran ileti Regülatör
MCV: Mean corpuscular volume: Ortalama eritrosit hacmi
UPD: Üniparental dizomi
Canlı doğanların yaklaşık yüzde üçünde konjenital majör bir anomali bulunur. Bu anomalilerin yaklaşık yarısı doğumda saptanırken, kalanlar ise sonraları, çocukluğun geç dönemlerinde ve daha seyrek olarak da erişkinlikte belirginleşir. Genetik olmayan faktörler de malformasyonlara neden olabilmekle beraber, çoğu kez sorumlu tutulması gereken genetik faktörlerdir. Buna ilâve olarak, ilk üçaydaki spontan düşüklerin yarıdan fazlası ve ölü doğumların en az yüzde beşinde bulunan anomaliler kromozomlarla ilgili nedenlere bağlıdır (24. bölüme bakınız). Esas rolün genetik faktörlere yüklenmesine rağmen, tıbbi genetik, çağdaş obstetrik uygulamada bütünlüğü oluşturur.
Bu bölümde genetik danışmanlık ve genetik taramalar ile ilgili belli prensipler göz önünde bulundurulmuş ve genetik taramalar ve prenatal tanıyla ile ilgili düzensizlikler sıralanmıştır.
GENETİK HASTALIK SIKLIĞI
Normal ya da anormal olsun, fenotiple ilgili değişiklikler, pek çok etyolojik sınıflandırma yönünden değerlendirilebilir:
1. Kromozomları ilgilendiren anomaliler: yapısal veya sayısal,
2. Kalıtımsal ya da tek-gen düzensizlikleri,
3. Pek çok gen ve pek çok faktörü ilgilendiren düzensizlikler; pek çok genin devreye girdiği ve etyolojisinde birden fazla gen birikiminin etkisinin bulunduğu durumdur ki, çevresel faktörlerle etkileşime giren pek çok etkenin/genin gerekliliği sonucu oluşur,
4. Egzojen faktörlere maruz kalma nedeniyle oluşan (örneğin ilaçlar gibi) teratojenik düzensizlikler, sağlığa zararlı ve normal gelişmesini sürdürecek olan bir embriyoyu etkileyebilir. Bu mekanizmanın temel öğeleri, başka bir bölümde kapsamlı bir şekilde ele alınmıştır.1
Kromozomlarla ilgili anomaliler
Canlı yeni doğanların incelenmelerinde, kromozomlarla ilgili sapma sıklığının 160’ta bir olduğu saptanmıştır. Tablo 6-1 bireysel anomalilerin sıklığını göstermektedir.2 En fazla dikkat çeken kromozomal anomali “otozomal trizomi” dir. Mayoz anomalileri sonucu oluşan otozomal trizomi, 23 kromozomlu bir gamet beklenirken, bir kromozomun ayrılamaması (nondisjunction) nedeniyle, 24 kromozomlu bir gametin ortaya çıkmasıdır. Bu durum 47 kromozom barındıran bir zigot oluşmasıyla sonuçlanır. Bu hata çoğunlukla maternal mayoz sürecinde oluşur ve çok iyi bilinen “anne yaşı etkisi” ile ilişkilidir. Tablo 6 -2 Down sendromu ve diğer anöploidilerdeki yıldan yıla olan artış sıklığını göstermektedir.3 Diğer bir hesaplamaya göre yaş ile ilgili artış 45 yaş dolaylarında yatay bir seyir göstermeye başlar ki, bu durumun klinik anlamı azdır.4 Kromozom anomalisi sıklığı terme oranla, gebelik ortasında, % 30 daha yüksektir. Bu durum gebelik sürecindeki ölüm oranını yansıtır.5 Örneğin Trizomi 16’da olduğu gibi, bazı trizomiler sadece maternal mayoz ve çoğunlukla da mayoz I nedeniyle ortaya çıkarlar. Az sayıdaki kromozom için mayoz II döneminde, hata sıklığında göreceli olarak bir fazlalık vardır (Örneğin: Trizomi 18); ve diğerlerinde paternAl mayoz hataları nadir değildir (Örneğin: Trizomi 2). Otozomal trizomiler yineleyebilir. Tekrar meydana gelme riski, trizomi 18 veya 21 sonrasında % 1’dir. Bu durum genetik faktörlerin mayoz düzenini bozduğu izlenimini uyandırırken, anöploid bir gebelik sonrasındaki prenatal araştırmaların doğruluk ve gerekliliğine de hizmet emektedir.
Sayısal anomalilere ilave olarak, kromozomları ilgilendiren yapısal anomaliler de vardır. İki veya daha fazla kromozom arasında bulunan dengeli bir değişimde (translokasyon) bireyler fenotip yönünden normaldir. Bununla beraber bu tür bireylerin çocukları, gametlerindeki dengesizlik nedeniyle, artmış bir tehlike ile karşı karşıyadırlar. Bu konu 24. bölümdeki “tekrarlayan gebelik kayıpları” bağlamında tartışılmıştır.
Tek GenDüzensizlikleri
Tek gen mutasyonu sonucu olarak, canlı doğanların yaklaşık % 1’i , fenotip yönünden anormaldir. Kalıtımsal düzensizlikler, canlı doğanlarda rastlanan doğumsal bozuklukların
% 40’ından sorumlu tutulurlar.
İnsan genomundaki sıralama (sekans) yapılmış ve genomun, yaklaşık 25.000 insan genini içerdiği gösterilmiştir. Ayrıca, kopyalama sonrasındaki değişiklikler, pek çok proteinde olduğu gibi, belki de üç kez fazla meydana gelir (gen ürünleri). Her gen (DNA dizisi) veya proteindeki düzensizlik, kuramsal olarak, kalıtım bozukluğu ile sonuçlanacaktır. Ancak sadece birkaç bin genin işlevi bilinmektedir. Üstelik, en sık görülen (kalıtımsal) tek gen düzensizliği dahi, bireysel olarak nadirdir. Ancak burada başlıca etnik grupları hariç tutmak gerekir: Örneğin: Avrupalı beyazlarda ve kökeni Aşkenaz Yahudisi olanlarda kistik fibroz (KF) (1/2500); siyahlarda orak hücreli anemi; İtalyanlar ve Yunanlılarda beta talasemi; güneydoğu Asyalılarda alfa talasemi ve Aşkenaz Yahudilerinde: Tay-Sach, KF, Canavan hastalıkları ve ailevi disotonomi.
Poligenik / Mültifaktoryel Düzensizlikler
Yeni doğanların başka bir % 1’lik bölümü, anormal olmakla beraber, kromozom yönünden normal bir bütünlük gösterirler ve görünüşte, bir tek genetik bölgede değişime uğramışlardır. Buradan da pek çok farklı genin işe karışabileceği anlaşılmaktadır (Poligenik/mültifaktoryel kalıtım).1
Bu etyolojik sınıflamadaki düzensizlikler, sık görülen ve tek bir organ sistemiyle sınırlanmış bozuk oluşumları kapsar. Buna dahil olanlar: anansefali, hidrosefali, spina bifida (nöral tüp defekti); yüzdeki yarıklar (yarık dudak, damak), kalbe ait defektler; pilor stenozu, omfalosel, kalça çıkığı, uterusun birleşme kusurları ve yumru ayaktır. Bu tür anomalili bir çocuğun doğumundan sonraki geleceknesilde görülecek nüks oranı % 1 ile 5 arasındadır.1 Şayet bir tek gen sorumlu ise bu sıklık beklenenden daha azdır, ancak genel nüfusa oranla daha fazladır. Malformasyonların tekrarlama riski, gen bozukluğu olan anne babaların çocukları için de % 1 ile 5 arasındadır.Gerek kardeşler, gerekse çocuklarda benzer olan bu nüks tehlikesi, çevresel nedenlere bağlı özel etyolojik faktör olasılığını azaltır. Zira farklı nesillerdeki hane sakinlerinin aynı teratojene maruz kalmış olabilmeleri bir hayli düşük olasılık dahilindedir. Her iki ikiz tipinin de aynı rahim içi çevreyi paylaşıyor olmalarına rağmen, monozigot ikizlerin, dizigot ikizlere göre daha sık ve benzer etkilenme göstermeleri çevresel özel faktörlerin ayrıcalıklı etyolojik etken olmamalarına diğer bir örnektir.
Yukarıda konu edilen gözlemler en iyi anlatımlarını, poligenik/mültifaktoryel kalıtım ana prensiplerinde bulurlar. Her ne kadar bir genden fazlası işe karışıyor olsa dahi, sadece birkaç gen, gerekli genotip sayısını oluşturmaya ve % 1 ile 5 olan nüks tehlikesini açıklamaya yeterlidir. Yani çok sayıda gen ve karmaşık mekanizmaların peşinden koşmaya gerek yoktur. Kromozom anomalisi veya kalıtımsal mütasyon göstermeyen ve tek organ sistemi anomalisi bulunan canlı doğanlarda poligenik/mültifaktoryel etyolojinin sorumlu olduğu kanısı akıla daha yakın gelmektedir (Tablo 6-3).
Teratojenik düzensizlikler
Sekizinci bölümde, yaklaşık 20 dolayında kanıtlanmış teratojen gözden geçirilmiştir. Her ne kadar pek çok etken şüpheli teratojen kabul edilse de, bilinen teratojenlerin, anomali sıklığına katkıları göreceli olarak azdır (alkol için olası bir ayrıcalık tanınmalıdır).
KROMOZOMLARLA İLGİLİ ANOMALİLERİN KLİNİK SPEKTRUMU
Prenatal genetik araştırmalar ya da doğum sırasında anormal fetus veya bebeklerle karşılaşabilecek olan doğum hekimlerine kromozomlarla ilgili düzensizlikleri ilgilendiren birkaç genelleme sunarak yardımcı olunabilir. Bu bölümde, sık görülen sayısal kromozom anomalilerinin klinik ve sitogenetik özelliklerini kısaca gözden geçirdik. Bazıları kadın-doğumcularla ilişkilendirilmiş olan standart genetik metinlerin1 kapsadığı geniş yelpazede nadir trizomiler (sıklıkla mozaik), otozomal duplikasyonlar veya yetersizlik sendromları incelenmiştir.
Otozomal Trizomi
TRİZOMİ 21
Trizomi 21 (Down sendromu) canlı doğan bebeklerin sekiz yüzde birinde en sık görülen otozomal kromozomal bir sendromdur (Tablo 6-1). Down sendromunun, ilerlemiş anne yaşı ile olan ilişkisi gayet iyi bilinmektedir (Tablo 6-2). Anne yaşıyla bağdaşan bu etki vakaların % 95’inde maternal mayoz ve çoğu kez de mayoz I’den kaynaklanır. Kranyofasyal karakteristik özellikler şunlardır: brakisefali, oblik palpebra çizgileri, epikantal kıvrımlar, geniş burun kökü, fırlak dil, küçük, basık, üste binen helise ve belirgin antihelise sahip kulaklar (Resim 6-1). Down sendromunda 2900 g. olan ortalama doğum ağırlığı, diğer otozomal trizomili vakalardan daha yüksektir. Down sendromlu bebekler genellikle hipotonik doğarlar. Diğer özellikler: irisde Brushfield benekleri (İris’in periferinde, konkavitesi dışa bakan küçük beyaz lekeler.Ç.N.), geniş kısa parmaklar (brakimezofalanjia), klinodaktili (orta falanksta anomali sonucu oluşan kavisli defleksiyonlar), beşinci el parmağında tek fleksiyon çizgisi ve ayak parmaklarının ilk ikisi arasında, ileri derecede geniş bir mesafe varlığı. Normal kişilerin % 5’inde ve trizomi 21 li olanların % 30’unda avuç içinde sadece bir kıvrım (simian çizgisi) bulunması bu sendrom için patognomonik değildir. İç organlarla ilgili göreceli ortak anomaliler, duodenal atrezi ve karlp lezyonlarını kapsar. Kalp anomalileri, solunum enfeksiyonları ve lösemiye karşı artan duyarlılık, yaşam beklentisindeki düşüşe neden olur. Bununla beraber ortalama yaşam süresi ellili yaşlara varabilir.
Yaşamsal olarak çocukluk dönemini atlatan Down sendromlu hastalar her zaman zihinsel gerilik gösterirler. Yine de zekâ geriliği düzeyi, diğer pek çok kromozomlarla ilgili sapmalarda olduğu kadar kötü değildir. Ortalama zeka katsayısı (IQ) 25-70 arasında yer alır. Down sendromlu vakalar şayet 70-80 aralığında bir IQ gösterecek olurlarsa, 46/47,+21 mozaik durumundan şüphe edilmelidir. Down sendromlu kadınlar doğurgandırlar. Her ne kadar trizomili kadınlar nadiren doğum yapmışlarsa da, doğan çocuklarda % 30 dolaylarında trizomi görülmüştür.
Down sendromuna birçok sitogenetik mekanizma eşlik edebilir. Q22 bandı da denen, 21. kromozomun küçük bir parçasının üçe katlanması asıl nedeni oluşturur. Bu üçe katlanmanın nedeni, tam olarak eklenen yeni bir 21. kromozomun varlığı olabileceği gibi, sadece q22 bandının eklenmesi de olabilir. Tüm Down sendromlarının %95’i primer trizomidir ( 46 yerine 47 kromozom) (Resim 6-2). Bu vakalar iyi bilinen anne yaşı etkisi ve maternal mayoz hataları ile ilşkilidirler.
Yapısal kromozom anomalileri – translokasyonlar – ebeveyn yaşı ile ilişkili değildirler. Bunlar sporadik veya ailesel olabilirler. Down sendromu ile en çok ilgili olan translokasyon, 14 ve 21. kromozomları ilgilendirendir. Translokasyon tipi Down sendromunda anne veya babadan birinde 45,t(14q;21q) isimli aynı translokasyon (yeniden düzenleme) mevcut olabilir. Ampirik risk, heterozigot Robertson tipi translokasyon taşıyıcılarında, dişiler için %10, erkekler için %2’dir. Diploid vakaların (46,XX veya 46,XY), her iki kromozomun da aynı ebeveynden kaynaklandığı uniparental dizomiden (UPD) ileri gelmiş olması yaygın bir görüştür. Robertson tipi 65 taşıyıcı [44 t(13q;14q), 11 t(14q;21q), 4 t(14q;22q), diğer: 6] içinde sadece bir UPD vakası gözlenmiştir (%0.6) (6). Yazarlar ayrıca yayınlanmış olan 357 kalıtılmış ve 102 de novo vakayı incelemişler ve UPD 14 veya 15 için UPD riskinin genelde %3 olduğu kararına varmışlardır.
Down sendromuna yol açan diğer yapısal yeniden düzenlemeler t(21q;21q), 21 ve diğer akrosentrik kromozomları (13-15) veya G’yi (21, 22) tutan translokasyonlardır. Bunlardan t(21q;21q) vakalarında normal gamet oluşumu gerçekleşmez. Oluşan zigotlar trizomik veya monozomiktirler ve bu sonuncusu muhtemelen preklinik embriyo kaybı ile sonuçlanmaktadır. Diğer translokasyonlara sahip ebeveynlerin Down sendromlu çocuğa sahip olma riskleri düşüktür.
TRİZOMİ 13
Trizomi 13, yirmi bin canlı doğumdan birinde görülür. İntrauterin ve postnatal büyüme kısıtlanması belirgin olup gelişme geriliği ağırdır. Yenidoğanların yaklaşık %50’si ilk bir ay içinde ölürken pek azı 3 yaşına ulaşır. Holoprosensefali, göz anomalileri (mikroftalmi, anoftalmi, koloboma), yarık damak, dudak, polidaktili, kalp defektleri ve düşük doğum ağırlığı en belirgin anomalilerdir. Saçlı deri defektleri, yüz veya ensede hemanjyiom, anormal helise sahip düşük kulaklar, beşik ayak (konveks taban ve çıkıntılı topuk) göreceli olarak sık rastalanan diğer özelliklerdir.
Trizomi 13 genellikle (primer) ayrılamama trizomisidir (47,+13). Trizomi 21’de olduğu gibi anne yaşı etkisi mevcut olup, vakaların çoğu maternal kökene sahiptir. Vakaların %20’ye yakınında, mutlaka D grubu kromozomlardan (13-15) ikisinin sentromerlerinden birleşmeleri sonucu ortaya çıkan (Robertson tipi) translokasyon söz konusudur. Ebeveynlerden birinde yeniden düzenlenmiş bir kromozom yoksa bir sonraki gebelik ürününün riski artmaz. Eğer ikisinden birinde dengeli 13q;14q translokasyonu varsa sonraki gebeliklerde tekrarlama riski sadece %1-2’ye yükselir. Bu konuda homolog 13q;13q translokasyonunun varlığı istisna oluşturur ve aynı 21q;21q translokasyonunda olduğu gibi kötü prognoza sahiptir.
TRİZOMİ 18
Trizomi 18, sekiz bin canlı doğumdan birinde görülür. Canlı yenidoğan kızlarda görülme sıklığı erkeklerden daha fazladır (3:1). Ölüdoğum ve abortuslarda ise dağılım eşittir.
Mikrosefali, belirgin oksiput, düşük ve sivri kulaklar ve mikrognati trizomi 18’in tipik yüz özelliklerindendir. Üstüste binen parmaklar (beşinci dördüncünün, ikinci üçüncünün üzerine), kısa sternum, kalkan şeklinde göğüs, dar pelvis, kısıtlı kalça abdüksiyonu veya konjenital kalça çıkığı, beşik ayak ile birlikte kalkaneus çıkıntısı, dorsofleksiyon halinde kısa halluks (çekiç parmak) gibi iskelet anomalileri mevcuttur. Kalp ve böbrek anomalilerine de rastlanır.
Doğumda ortalama ağırlık 2240g’dır. Fetus hareketleri zayıf olup yaklaşık %50’sinde doğum eylemi sırasında distres gelişir. Canlı doğanlar ağır gelişme ve büyüme geriliği gösterirler. Trizomi 18’e ölü doğumlarda da rastlanır.
Trizomi 18 vakalarının yaklaşık %80’i primer ayrılma hatasından kaynaklanır (47,XX,+18 veya 47,XY,+18). Sorun, maternal mayoz, özellikle de mayoz II döneminde oluşur. Yaklaşık %1 oranında nüks eder.
DİĞER OTOZOMAL TRİSOMİLER
Bütün otozomal kromozomlar trizomik olabilirler ancak bunların çoğu abortus ile sonuçlanır. Canlı yenidoğanlarda 13, 18, 21 numaralı kromozomlara ek olarak nadiren görülen diğer trizomiler (8,9,14,16,22) genellikle mozaik yapıdadırlar. Hepsi zeka geriliği, değişik yapısal anomaliler ve gelişme kısıtlanması gösterirler. Gerilik ve anomali yelpazesi değişkendir.
21. Kromozomda monozomi varlığı da bildirilmiştir7, ancak ispatlanamamış mozaik yapı olasılığı ayırıcı tanıda düşünülmelidir.
Otozomal Delesyon ve Düplikasyonlar
Otozomal kromozomların belirli bölümlerine ait delesyon ve düplikasyonlar da oluşabilir. Bunların birçok tipi vardır. Hepsi zeka geriliği ve yapısal anomaliler gösterirken, spesifik belirtileri değişkendir.
Danışmanlık verirken öncelikle kromozomlardaki ebeveynlere ait dengeli translokasyon veya inversiyon gibi yeniden yapılanmalar ayıklanmış olmalıdır (Bölüm 7’ye bakınız). Eğer delesyon tesadüfen ortaya çıkmışsa, tekrarlama riski aynı yaştaki diğer çiftlerde olabileceğinden daha farklı değildir.
Seks Kromozomu Anomalileri
MONOZOMİ X (45,X)
Jinekologlar tarafından teşhis edilen gonadal disgenezilerinin yaklaşık %40’ı 45,X vakalarıdır. Canlı doğan kız çocuklarında 45,X oranı onbinde birdir. İlk üç ay abortuslarının % 10’unun monozomi X olduğu düşünülürse, 45,X vakalarının %99’unun erken gebelik kaybı ile sonuçlandığı ortaya çıkar. Nedeni genellikle (%80) babaya ait bir seks kromozomu yokluğudur.
Gonad disgenezisi genellikle anormal bir seks kromozomu yapısı ile birliktedir. Eşlik eden bulgular sadece monozomi X’e değil, X kromozomunun yapısal anomalilerine de bağlıdır. Mozaik yapıya sık rastlanırken, beraberinde 45,X hücre dizisi mevcuttur. Daha önce ayrıntılarının gösterildiği gibi, over farklılaşması ve normal boy yapısı için gerekli etkenler X kromozomunun hem kısa hem de uzun kolunda yer alırlar1.
45,X vakaları sadece taslak şeklinde gonadlara değil, genelde kısa bir boya (<150 cm) da sahiptirler. Büyüme hormonu tedavisi ile boy en fazla 6-8cm arttırılabilir. Böbrek ve kalp defektleri, kübitüs valgus ve klinodaktili gibi iskelet anormallikleri,vertebra anoalileri, pigmentli benler, tırnak hipoplazisi, ensede düşük saç sınırı gibi değişik yapısal anomaliler mevcuttur. Performansa bağlı zeka katsayısı, konuşma zeka katsayısından düşük olmakla birlikte genel katsayı normal kabul edilir. Erişkin dönemde diyabet ve hipertansiyon görülür. Sendromun incelenmesi ve tedavisi için Sybert tarafından rehberler oluşturulmuştur8,9.
KLİNEFELTER SENDROMU
İki veya daha fazla X kromozomuna sahip erkek çocuklar küçük testislere, azoospermiye, yüksek FSH ve LH ile düşük testosteron seviyelerine sahiptirler. Bu fenotipe en çok uyan kromozom bozukluğu 47,XXY -Klinefelter sendromu- olup, 48,XXXY ve 49,XXXXY ise daha nadirdir.
47,XXY Klinefelter sendromlularda zeka geriliği nadir olmakla birlikte, davranış ve algılama bozuklukları sık görülür. 48,XXXY ve 49,XXXXY vakaları zeka geriliği ile birliktedir. İskelet, gövde ve kranyofasyal anomaliler 47,XXY vakalarında nadiren, 48,XXXY ve 49,XXXXY vakalarında ise sıklıkla görülürler. Kromozomlardaki özel duruma bakılmaksızın Klinefelter sendromlular kesin olarak erkek fenotipine sahiptirler. Penis hipoplazik olabilir ancak hipospadias nadirdir. İntrasitoplazmik sperm enjeksiyonu ve yardımcı üreme teknikleri sayesinde bu tür vakaların baba olabilmesi artık mümkündür.Simpson ve ark10,11 değerlendirme ve klinik yaklaşım konusunda rehberler oluşturmuşlardır.
KIZLARDA POLİZOMİ X
(47,XXX; 48,XXXX; 49,XXXXX)
Canlı doğan kızların sekizyüzde biri 47,XXX yapısına sahiptir. 47,XXX kişiler normal topluluğa göre daha fazla zeka geriliği gösterme eğiliminde olup, kardeşlerinden 10-15 puan daha düşük zeka katsayısı gösterirler. Bununla beraber zeka geriliği için mutlak risk %10-20 aralığından fazla değildir ve zeka katsayısı genellikle 60-80 arasındadır. 47,XXX hastaların çoğunun üreme sistemleri normaldir. Teorik olarak 47,XXX bir kadının anormal kromozoma sahip bir çocuk doğurma ihtimali, gametlerin sadece yarısında 24 kromozom (24 XX) olması sebebi ile %50’dir. Görülen risk ise çok daha azdır. Genel olarak 47,XXX kişilerde yapısal anomalilerin artmış olacağı düşünülür. Nitekim bu beklenti doğru olup, prenatal dönemde tanısı konulmuş vakalarda anomaliler izlenmiştir12. Bununla beraber 47,XXX’lerle karşılaştırıldıklarında 48,XXXX ve 49,XXXXX kişilerin hepsi zeka yönünden geri olup yapısal malformasyon taşımaya eğilimlidirler.
ERKEKLERDE POLİZOMİ Y
(47,XYY; 48,XXYY)
Canlı doğmuş olan erkeklerde birden fazla Y kromozomu bulunması sık görülen diğer bir kromozom anomalisidir (1/1000). 47,XYY erkekler, 46,XY erkeklere göre daha uzun ve sosyopatik davranış karakterinde olma eğilimindedirler. 46,XY bir erkeğin hapise düşme ihtimali binde birken, 46,XYY bir erkeğin hapise düşme ihtimali yüzde birdir. 46,XYY erkeklerin dış genital organları normaldir.
GENETİK ÖYKÜ
Kadın-Doğum uzmanları, bir çiftte veya onların ailelerinden herhangi birinde kalıtılan bir hastalık olup olmadığını veya anormal bir çocuğa sahip olma riskinin artıp artmadığını belirlemek durumundadırlar. Bazı doğum hekimleri genetik bilgilendirme sorununun çözümünde, sadece olumlu cevapların verildiği bir anket veya soru – kontrol listesinin yardımcı olabileceğini düşünürler. Resim 6-3, Amerikan Obstetrisyen ve Jinekologlar Birliği (ACOG) tarafından önerilen bir belgenin değiştirilmiş halini göstermektedir.
Birinci derece akrabaların (ebeveyn, kardeş ve çocuklar), ikinci derece akrabaların (yeğen, teyze, hala, dayı, amca, büyükanne, büyükbaba) ve üçüncü derece akrabaların (özellikle anne tarafından ilk kuzenler), sağlık durumları hakkında mutlaka bilgi alınmalıdır. Tekrarlayan düşükler, ölü doğumlar, anomalili canlı doğumlar gibi üreme bozuklukları araştırılmalıdır. Bu tür öyküsü olan çiftlerde dengeli translokasyonları dışlamak için kromozom çalışmaları yapılmalıdır (Bkz bölüm 24). Genetik danışmanın sonucu klinik genetikçiye gitmeyi gerektirecek kadar kompleks sonuç verebileceği gibi, doğum hekiminin iyi yönlenebileceği kadar da basit çıkabilir. Eğer ikinci derece bir akrabada (yeğen, teyze, hala, dayı, amca, büyükanne, büyükbaba) veya üçüncü derece bir akrabada (ilk kuzen) doğumsal bir defekt varsa, bundaki risk artışı genel topluluktan daha fazla değildir. Örneğin, bir çiftin ikinci veya üçüncü derece bir akrabasında otozomal resesif kalıtılan bir hastalık varsa, doğacak çocuktaki risk hafifçe artar. Ancak çift akraba ise bu yorum geçersizdir. Bununla beraber, ilk kuzenlerden birinde var olan X’e bağlı resesif bir hastalık, çiftte, aynı hastalık için artmış bir riski işaret eder.
Ebeveyn yaşları sorulmalıdır. Bir uzmanın gebelik sonlandırma konusundaki kişisel inanç ve fikirleri ne olursa olsun, obstetrik yönetimi etkileyebilecek bir anormalliğe yol açabilen ileri anne yaşı kavramı (Tablo 6-2) aile ile tartışılmalıdır. Bazı etnik gruplarda bazı genetik hastalıkların daha fazla görülmeleri nedeni ile etnik köken sorulmalıdır (aşağıya bkz). Bu sorgulama normal yoldan gebe kalanlar kadar gamet vericilerine de sorulmalıdır.
İleri anne yaşı artmış anöploidi riskini beraberinde getirir. Bu durum ileri baba yaşı için pek geçerli değildir. Bazı çalışmalar altıncı ve yedinci dekadlarda sperm anöploidilerine daha sık rastlandığını işaret etmişlerdir. Bununla beraber bu yaşlardaki risk, genel riske göre çok hafif artmıştır ve canlı doğacak çocuğun riskinin arttığından bahsedilemez.
Tersine, de novo otozomal dominan mütasyona sahip tek gen defektlerinde baba yaşının ilerlemiş olmasının etkisi vardır. Altıncı dekad ve üzerindeki bir erkekten olan gebeliğin riski, çeşitli lokuslarda oluşabilen tek gen mütasyonlarının kümülatif etkisi nedeni ile %1 artar. Ne yazık ki yüzlerce değişik lokusun tutulabilme olasılığı nedeni ile prenatal tanı girişimleri uygulanamaz. Anne yaşının tek gen defektlerine yol açtığı yönünde bir kanıt yoktur.
GENETİK DANIŞMANLIK
Genetik danışma bir klinik genetik uzmanına başvuruyu gerekli kılmakla beraber, doğum hekiminin her hastasını genetik araştırmaya tabi tutma girişimi pek de pratik değildir. En doğrusu, amniyosentez gibi tanısal girişimleri yapan doğum hekimlerinin işlem öncesinde hastalarını bilgilendirmesidir. Bu nedenle genetik danışma sürecinin çarpıcı noktaları aşağıda açıklanmıştır.
İletişim
Danışmanlıkta temel nokta hastanın anlayabileceği bir dil ile iletişim kurulmasıdır. Genetik anormalliklerin ana nedenleri olan sitogenetik, tek gen, poligenik/mültifaktoryel (kompleks) ve çevresel (teratojen) nedenleri, küçük cümleler halinde önceden anlatmak yararlıdır. Önemli kavramları kuvvetlendirmek için az bilinen kelimeleri yazmak, tablo veya diyagramlar kullanmak yararlı olur. Tekrar anlatım gereklidir. Çiftin sadece soru sormasına değil, birbirlerinin fikirlerini anlamak üzere aralarında konuşmalarına da izin verilmelidir.
Çiftin kalıcı bilgilerinin içinde yer alan basılı belgeler (mektup veya broşür), yanlış anlamaları azaltırken, akrabalar ile iletişimde de rol oynar. Toplumda sık rastlanan sorunları gösteren basılı formlar (örneğin ileri anne yaşı), çiftin sorununun kendilerine has olmadığını vurgulamak açısından önemlidir. Daha karmaşık sorunlar bir mektup yazılmasını gerekli kılar.
Bir tanı ne kadar net gibi görülürse görülsün, doğrulanması şarttır. Ne bir hastanın sözlü bildirimi yeterli görülmeli, ne de durumu tam kavrayamamış bir uzmanın koymuş olduğu tanı kabul edilmelidir. Anomalili birey, konusunda uzman bir otorite tarafından muayene edilmelidir. Birinci derece akrabalar gizli kalmış olabilecek belirtilerin ortaya çıkartılabilmesi için çağrılabilirler (Örneğin: Nörofibromatosis veya Marfan sendromu gibi otozomal dominan hastalıklar). Kesin tanı koyulamazsa, uzman bunu açıklamakta tereddüt etmemelidir. Doğru danışmanlık doğru tanıyı gerekli kılmaktadır.
Yönlendirici Olmayan Danışmanlık
Genetik danışmada doğru genetik bilgilendirme sağlanmalı ve ne yapılması gerektiği söylenmemelidir. Elbette ki tamamen yönlendirici olmayan ve tarafsız bir danışmanlık verilmesi her zaman mümkün olmayabilir. Örneğin danışmanın istemsiz olarak yaptığı mimikler kendi düşüncelerini yansıtabilir. Bu nedenle antenatal tanı hizmeti veren servislerin belgelendirilmiş (onaylanmış) olmaları gereklidir. Tamamen objektif kalmanın zorluğuna rağmen sadece bilgilendirme yapılmalı ve çiftin vereceği karar desteklenmelidir.
Psikolojik Dirençler
Eğer psiklojik direnç fark edilmez veya anlaşılamazsa danışma sürecinin tamamı engellenebilir. İleri anne yaşı veya uzak akrabalardan birinde anomali mevcudiyeti nedeni ile aydınlatılan çiftlerde fazla bir anksiyete ortaya çıkmaz. Anksiyete katsayısı düşük olduğu sürece verilen bilgileri algılama ve anlama engellenmez. Ancak ölüdoğum, anomalili doğum, veya tekrarlayan gebelik kaybı olan çiftler anksiyeteye daha yatkındırlar. Aktarılan bilgileri algılama ve akılda tutma yetileri aksayabilir.
Gebelik akıbetinin kötü sonlanması durumunda, çiftler, sevdikleri bir yakınlarını kaybettiklerinde gösterdikleri aynı kederli tepkileri verirler, bunlar: red, kızgınlık, suçluluk, pazarlık ve çözülme olabilir. Anormal bir yenidoğan ile karşılaşıldığında hemen tanımlayıcı bir danışmanlık verilmemeli, öncelikle bu durumu kabullenip saygı gösterilmelidir. Doğum hekimi mevcut durumu daha da ağırlaştırmamak için hastalığın tekrarlama risklerini hemen anlatmamalıdır. Çift, ancak 4-6 hafta sonra sorunları ile başa çıkabilecek ve danışmanlık hizmetini alabilecek duruma gelir.
Anne-babada suçluluk duygusu ek bir psikolojik etmendir. Kişi doğal olarak anormal sonucu yaratmış olabilecek dış etmenleri arar. Bu arayış sırasında suçluluk duygusu ortaya çıkabilir. Eşe yönelik suçlama da görülebilir. Suçluluk veya suçlama genelde doğrulanamaz ancak bazen gerçek bir suçlu bulunabilir: otozomal dominan hastalık. Neyse ki birçok çift çocuklarında ortaya çıkmış olan anormalliğe hiçbir şeyin engel olamayacağına inanırlar.
Yukarıda anlatılan bu tür psikolojik dirençlere dikkat edilirse, anlayışlı ve iyi eğitilmiş gibi görünen çiftlerin genetik bilgilendirmeden neden yararlanamadıkları daha iyi anlaşılır.
GENETİK TARAMA
Genetik tarama, normal gibi görünen kişilerde belirli bir durumun varlığını veya yokluğunu rutin gözlem ile araştırmak anlamına gelir. Günümüzde otozomal resesif bir hastalık için heterozigot olanları bulmak amacı ile bazı etnik gruplardaki bütün bireylere rutin tarama seçeneği sunulmaktadır (Tablo 6-4). Gebelik sırasında fetal anomalilerin ultrasonografi ile taranması 9. bölümde ele alınmıştır.
Yenidoğanların Taranması
Teorik olarak yenidoğanlar birçok genetik hastalık yönünden taranabilirler. Ancak günümüzde pek az hastalık için tarama önerilmektedir. Çünkü tarama programlarını başlatmak için gereken temel önkoşullar henüz oluşturulamamıştır. Sadece saptanacak anormal bulgunun klinik yönetimi etkileyeceği durumlarda geniş toplum taramaları rutin şekilde yapılmaktadır. Uzun süredir Amerika Birleşik Devletleri’ndeki (ABD) tüm eyaletlerde yenidoğanlar fenilketoüri ve hipotiroidi yönünden zorunlu olarak taranmaktadırlar. Çünkü bu hastalıklar sırasıyla diyet ve hormon tedavilerine cevap vermektedirler. Her eyalette yenidoğanların tarandığı hastalık sayısı değişkendir. ABD’de galaktozemi (diyet tedavisi), orak hücreli anemi (erken antibiyotik kullanımı) ve 21-hidroksilaz adrenal hiperplazisi (kortizol kullanımı) zorunlu taranan doğumsal metabolik hastalıklardandır.
Diğer bozukluklar daha nadiren ve genellikle kitlesel olarak spektrometri ile taranırlar. “The March of Dimes” isimli kuruluş 30 hastalık ve sağırlık için tarama yapılmasını önermektedir. Bu organizasyonun web sayfası her eyalet için bilgi akışını sağlamaktadır (www.marchofdimes.com/professionals/580.asp). ACOG ve Amerikan HRSA (Sağlık Kaynakları ve Servisleri İdaresi) sadece fenilketoüri, hipotiroidi, galaktosemi, orak hücreli anemi ve adrenal hiperplazisini değil (yukarıya bakınız), ayrıca biyotinidaz eksikliği, konjenital toksoplasmosis, postnatal KF, homosistinüri, akçaağaç şurubu (maple syrop urine) hastalığı ve orta zincirli acyl-CoA dehidrogenaz eksikliğini de listelerinde net olarak sıralamışlardır. ACOG ve HRSA yağ asidi oksidasyon bozuklukları, organik asit ve üre siklusu hastalıklarının da taranabileceğini, ancak bunlardaki bilgi birikiminin yetersiz olduğunu vurgulamıştır.
Son zamanlarda çalışmalar sağırlık taramaları üzerine yoğunlaşmıştır. İşitmeyle ilgili 70’ten fazla gen olduğu zaten bilinmekteydi. Connexin 26’yı kodlayan gap junction B (GJB2) geni ve connexin 30’u kodlayan komşu GJB6 genindeki mutasyonlar yenidoğanda %50 sağırlık yapar.13 Kuzey Amerikalı beyazlarda GJB2 heterozigot olma sıklığı %3 bulunmuştur.14
Prensip olarak, tedavi edilemeyen hastalıklarda yenidoğan taramaları artık yapılmamaktadır. Bu yüzden kromozomal anomaliler, Tay-Sach hastalığı ve Duchenne Müsküler Distrofi gibi hastalıklar için tarama yapılması önerilmemektedir.
Yetişkinlerin Taranması
ACOG, bir ailede etkilenmemiş heterozigot asemptomatik bireyleri belirlemek amacı ile seçilmiş hastalıklar için popülasyon taramasını önermektedir. 15-19 Otozomal resesif olan bu hastalıklar prenatal tanı için uygundurlar ve Tablo 6-4’te belirtilmişlerdir.
TAY-SACH HASTALIĞI
Bu taramaların prototipi Aşkenaz Yahudilerinde artmış sıklıkta görülen Tay-Sach hastalığıdır. ACOG heterozigotluk oranını 1/30 olarak belirtmektedir.15 ABD’de Yahudilerin Aşkenaz ya da Sefarad kökeni tam olarak bilinmediğinden (%90 Aşkenaz kökenli), obstetrisyenler eşlerden biri bile Yahudi olsa tüm Yahudi çiftleri taramalıdır.Yahudi çiftlerde genetik tarama tavsiye edilen diğer hastalıklar Canavan hastalığı18, ailevi disotonomi19 ve KF’dur (ileriye bakınız). Bu hastalıkların tümünde taşıyıcılık oranı 1/30’dur.Yahudiler Gaucher hastalığı, Nieman-Pick hastalığı, Bloom sendromu, Fanconi anemisi ve mukolipidozlar açısından da taranmalıdır.19 Bu hastalıklar için taşıyıcılık oranı 1/15 (Gaucher) ile 1/127 (Mukolipidoz-IV) arasında değişir.Tüm bu durumlar için heterozigotluk saptama durumu %95-99 arasındadır ve bu da her bir hastalık için sadece birkaç genin sorumlu olabileceğini göstermektedir. Aşkenaz Yahudilerinin bu bölümde bahsedilen otozomal resesif hastalıklarından biri için heterozigot olma riski 1/4‘tür.19
Taramalar genellikle sık görülen mutasyonların tesbiti için yapılan moleküler testleri içerir. Tay-Sach hastalığında moleküler testler heterozigot Yahudilerin %94’ünü kapsamasına rağmen daha zahmetli olan (hekzosaminidaz A’nın toplam hekzosaminidaz A+B’ye oranını temel alan) biyokimyasal analiz heterezigotların %98’ini belirler.15 Tek eşin Aşkenaz olduğu durumlarda ACOG önce bu eşin taranmasını önerir.15,19 Düşük riskli toplumlarda (Aşkenaz kökenli olmayan Avrupalılarda) taşıyıcılık sıklığı 1/300’dür.15 Moleküler heterojenitenin çok fazla olması nedeni ile Aşkenaz Yahudisi olmayan toplumlarda biyokimyasal testlerin kullanılması gereklidir.
TALASEMİLER
İtalyan ve Yunanlılarda beta talasemi taraması yapılması gerekmektedir.16 Bu taramada öncelikle Doğu Asyalılar, Filipinliler ve Afrikalıların alfa talasemi taramasında da kullanılan ortalama eritrosit hacmine (MCV) bakılır.16 MCV değerinin %80’in üzerinde olması alfa ya da beta talasemiyi dışlar. MCV değerinin %80’in altında bulunması talasemi heterozigotluğundan daha çok demir eksiliğini düşündürür. Böylelikle ayırıcı tanı için başka testler gerekir. Demir eksikliğinin olmadığı durumlarda hemoglobin elektroforezindeki hemoglobin A2 ve hemoglobin F yüksekliği beta talasemiyi doğrular. Alfa talasemiye yol açan alfa globülin delesyonlarının tespiti için DNA kökenli testlerin yapılması gerekmektedir.16
ACOG son zamanlarda %80’in altındaki MCV değerlerinde demir eksikliği anemisi dışlandıktan sonra yapılan hemoglobin elektroforezinde beta talasemi gibi orak hücreli anemi taramalarının da yapılasını tavsiye etmektedir. Daha önceleri kullanılan çözünürlük testleri diğer anormal hemoglobinleri tesbit edemediklerinden (örneğin: hemoglobin C, beta talasemi), artık daha az duyarlı olarak kabul edilmektedirler.19a
KİSTİK FİBROZ TARAMASI
2001 yılından beri ACMG20,21 ve ACOG22 KF için tarama yapılmasını önermektedir. ACOG 2005 yılının sonlarına doğru öneri kılavuzunda değişiklik yapmıştır. Ağır olarak etkilenmiş KF hastalarında akciğer ve pankreas hastalıkları görülür. Ortalama yaşam süresi sadece 30 yıldır ve bu süre son yıllarda çok az artmıştır.23ABD’de yapılan kalp ve akciğer-kalp transplantasyonlarının ciddi bir bölümü KF’a bağlıdır. KF genellikle erken çocukluk döneminde belirti verir ve %10-20’si doğumda mekonyum ileusuyla tanınır. Zamanla çoğalarak artan vizköz sekresyon birikimi respiratuvar tıkanıklığa yol açar. Pankreas kanalı tıkanıklığı, yetersiz enzim üretimi ve barsak emiliminde azalma malnütrisyona ve postnatal büyümede yavaşlamaya neden olur. Neredeyse tüm KF hastalarında azospermi ve konjenital bilateral vas deferens yokluğu (KBVDY) görülmektedir. KF’lularda bazen sadece KBVDY mevcuttur. Böyle vakalarda mutant alleller ciddi vakalara (primer ve pankreatik KF) göre daha az etkilenmektedir. Pankreas yetersizliği göstermeyen KF hastaları hafif KF olarak tariflenir ve ortalama ömürleri 56 yıldır.23 Moleküler testler artan sıklıkla kullanılmaya başlamışsa da, kesin tanı ter-klor testi ile konulur. Ailede bir mütasyon saptandığı zaman (ileriye bakınız) etkilenmiş diğer akrabalar ve heterozigotları tanımlamak için moleküler testler endikedir.
KF geni oldukça büyüktür (27 ekson) ve bu gen klor kanallarını kodlar. KF mutasyonlu, ataları Avrupalı beyaz Askenaz olmayanların %75’inde, fenilalanin rezidü kaybı ile seyreden ve 508’inci kodondaki üç aminoasidin delesyonuna neden olan mütasyon (ΔF508) görülmektedir.24 Sadece bu mütasyonun prenatal taranması ile, KF’lu bir çocuk doğurma riski olan çiftlerden %50’si kesin şekilde belirlenebilirler.
KF için risk grubundaki diğer çiftleri saptamak daha zordur. Eşlerden sadece birinin mütasyon taşıyıcısı olduğu durumda ΔF508 mütasyonunu taramak yetersiz kalacaktır. Tek eşin ΔF508’e sahip olduğu durumlarda hasta çocuk doğurma riski düşüktür. Ancak KF geninin ürünü (protein) bu şekilde tayin edilemez; bu nedenle heterozigot bir ebeveyninden bilinen ΔF508 mütasyonunu, diğerinden ise hiç bilinmeyen, zararlı ve ağır alleli taşıyan bir fetusta prenatal genetik tanı KF’u ekarte ettirmez. Etkilenmiş olan fetuslar etkilenmemiş olanlardan sadece moleküler yöntemlerin yardımı ile ayırt edilebilir. Genotipi bilinen heterozigot bir ebeveynden aktarılan ΔF508 mütasyonlu fetuslar dışlanabilirler, ancak bunların yarısı klinik olarak normal olabilirler (tek bir KF alleline sahip heterozigot mütasyon). Tek allelli mütasyona sahip birleşik (hasta) heterozigotluğu, normal heterozigotluktan ayırt edebilmek ancak anne ve babanın mütasyon tiplerinin bilinmesi ile mümkündür.
Kesin çözüme KF lokusundaki bütün diğer mütasyonların ortaya çıkartılması ile ulaşılır. Aşkenaz Yahudilerde W1282X isimli diğer bir mütasyonun yaygınlığı ispatlanmış25, fakat diğer etnik gruplarda bu tip bireysel mütasyonlara nadir olarak rastlanmıştır. Resim 6-4’te Kistik Fibroz Kuruluşu’nun çalışmalarından birinde, kuzey Avrupa’lı beyazlarda ve Aşkenaz Yahudilerde çeşitli KF allellerinin tanısının, gittikçe artan sıklığı gösterilmektedir26. Bu vakalara dayanarak her iki etnik grupta hastalığın tespit edilme oranının sırasıyla %80 ve 97’ye yaklaştığı söylenebilir. Tarama testi olarak ACOG ve ACMG’nin 200120,21 ve güncellenmiş olarak 200522 yılında önerdiği mütasyon panelleri değişik yakalama oranları göstermektedir. Bu durum ileride tartışılmıştır. Hesaba katılmayan, risk altındaki tüm gebeliklerin tamamının belirlenememiş olmasıdır ki bu da bütün tarama testlerinin beklenen bir sonucudur. Vakaya has yaklaşımlar dışında (örneğin: Pap smear, anöploidi için tanısal girişim), hiç kimse bir tarama programından %100 oranında sonuç alınmasını beklememelidir. Bunda, teknik, mali ve tanısal nedenler engel oluşturabilmektedirler.
KİSTİK FİBROZ TARAMASI İÇİN KILAVUZLAR
KF taraması için 2001 yılında ACOG, ACMG ve NIHGC (National Institute of Health Genome Center) tarafından ortak bir öneri paketi sunulmuştur.20,21 ABD’de sıklığı %0.1 olan KF allellerinin tüm mütasyonlarını birden içeren “panetnik mütasyon paneli”nin kullanılması önerilmiştir. 21 Bu öneri 2004 yılında 23 mütasyonu kapsayacak şekilde değiştirilmiştir (Tablo 6-5). 27 Diğer alleller için tarama yapılması zorunlu değildir. Satıcı firmalar 100 mütasyonu içeren geniş paneller sunmaktadırlar. Ancak bunlar bile bildirilmiş olan 1300 KF mütasyonunun sadece bir kısmını oluştururlar. Gen dizilişinin tamamı çözülebilse bile bütün KF mütasyonları tanımlanamayacaktır. Henüz tanımlanamamış olanlar, muhtemelen destekleyici bölge üzerine etkimekte veya dönüşüm sonrasındaki değişiklikleri bozmaktadırlar.
2001 yılı kılavuzlarında Yahudi olmayan beyazlar ile, Aşkenaz Yahudilerine, 1/29 olasılıkla taşıyıcı olduklarından KF heterozigotluğu yönünden tarama yapılması önerilmiştir. 20,21,28 Son çizelgeye göre sıklığın 1/24 – 1/25 olduğu tahmin edilmektedir. 22 Buna göre heterozigotluk beyazlarda ve Aşkenaz Yahudilerinde sırası ile %88 ve %94 oranında saptanabilir. 22 Diğer etnik gruplarda (Asyalı ve Afrikalı Amerikalılar ile İspanyol kökenlilerde) taşıyıcı olma sıklığı düşüktür (Tablo 6-6). Bu etnik gruplarda hastalığı yakalama oranları da düşüktür (Tablo 6-7).
R117H özel yoruma değer bir alleldir. Bu allel sıklıkla konjenital bilateral vas deferens yokluğu (KBVDY) ile birlikte görülür, ancak akciğer, karaciğer, pankreas komplikasyonları ile seyreden klasik (ağır) tip KF fenotipine yol açmaz. KBVDY olan erkeklerin işlev görmeyen iki KF alleli olduğunu hatırlayın.29 Ancak KBVDY’da iki değil tek allel ΔF508’dir veya ağır fenotipe yol açan (pankreas ve akciğer hastalığı) KF alleli mevcut olabilir. Eğer her iki allel de ΔF508 ise (ağır tip) fenotip KBVDY değil klasik KF olacaktır. Diğer allel R117H ise heterozigot erkekte KBVDY (ΔF508/ R117H) oluşacaktır. Eğer bu kişinin eşi ΔF508 için heterozigot olursa, her gebelikte fetusun ağır KF olma riski %25 oranında olur (ΔF508/ ΔF508).
Bazı durumlarda R117H/ΔF508 birleşik heterozigotlarda KF ağırdır. Bu durum KF genindeki 8. intronun polimorfizmine (5T) neden olan eşzamanlı sapmalardan kaynaklanır.29 Eğer KF geninin bu parçasında 5 timin mevcutsa (5T), veya daha kısa bir alanda 7 timin (7T) varsa, bağlantı bozuklukları oluşur, 8. ekson silinir ve kısmi hatalı kistik fibroz transmembran ileti regülatör (KFTR) gen ürünü ortaya çıkar. 5T durumunda KF proteini (gen ürünü) normalin %10’u kadardır. Bu oran hiç KFTR gen ürünü üretilmeyen ΔF508 ve W1282X’ten daha fazladır. 7T durumunda gen ürünü normalin %50’si, 9T durumunda ise %100’ü kadardır. 5T allelinde ürünün sadece %10’u üretildiği halde akciğer ve pankreas tutulumlu ağır KF hastalığı görülmez. Ancak 5T aynı kromozom üzerinde (örneğin: cis) ikincil hafif bir mütasyon şeklinde yer alırsa (özellikle R117H), aynı kromozomdaki bu iki yapışık allel eser miktardaki KFTR’yi sanki tek ve ağır KF mütasyonundaki (ΔF508) gibi etkilerler. Eğer diğer kromozomdaki KF gen alleli ağır KF mütasyonuna sahipse fetus ağır KF belirtileri gösterir. Daha iyi açıklamak için:
-Aynı kromozomda hem 5T hem de R117H varsa ve diğer kromozom ΔF508 ağır mütasyonunu gösteriyorsa ağır tip KF oluşacaktır.
– Aynı kromozomda 7T ve R117H birlikteyse ve diğer kromozom ağır mütasyon gösteriyorsa, fetus sadece hafif KF riskine sahiptir. Çünkü 7T /R117H yeterli düzeyde KF gen ürünü üretebilir. KBVDY görülebilir, ağır KF görülmez.
-Her iki kromozom 5T homozigotluğu gösterirken KF mütasyonu taşımazlarsa yine KBVDY görülebilir, ağır KF görülmez.
Yukarıdaki bilgiler ışığında, ACOG ve ACMG kılavuzlarında da yer aldığı gibi, laboratuvarlar R117H saptadıklarında otomatik olarak 5T araştırması yapmalıdırlar.20,21,27
Eğer R117H saptanmamışsa, 5T/7T/9T incelenmeyecektir. Eğer bir uzman 5T polimorfizmini bilmek istiyorsa (örneğin erkek infertilitesinde KBVDY’nu ekarte etmek amacı ile), 5T/7T/9T için özel bir istekte bulunmalıdır.
KİSTİK FİBROZ TARAMASINDA UYGULAMA
KF taramasına nasıl başlanmalı, kılavuzlara nasıl uyulmalı? Muayene ortamı için bazı öneriler faydalı olabilir.
Eğer bir çiftin KF’lu çocukları varsa veya hasta bir akraba mevcutsa, tanımlanacak genetik tarama konu dışıdır. Tersine, bu durumda vaka yakalama stratejileri daha uygun olur. Hasta vaka veya probandı bilinmeyen çiftler sadece eskiden önerilen 23 mütasyonlu paneller ile taranmamalı, yeterli bilgi edinilememişse, daha geniş KF panelleri kullanılmalıdır. Mütasyon yine de bulunamazsa ve prenatal genetik tanı hedeflenmiş ise, aile fertlerinde bağlantı analizine yardımcı olacak polimorfik lokus çalışmaları yapılmalı, genin tam sıralaması ortaya çıkartılmalıdır. Bu sıralama, KBVDY olan bir erkeğin eşinin ağır KF alleli için heterozigot olduğu (ΔF508) ve moleküler kökenin de bilinmediği durumlarda yardımcı olabilir.22
PANEL SEÇİMİ
ACOG/ACMG kılavuzlarındaki 23 mütasyonun tamamı seçilebilir. Maliyet 150-300 Amerikan Doları tutar. Aile öyküsü temizse 23’lük panelden daha fazlasının istenmesi gerekli değildir. Fazla allel tarama beklenenden daha az heterozigotu ortaya çıkartmaktadır. Daha geniş bir panel ile çalışılırsa her hastayı kendi içinde değerlendirmek veya kişisel farklılığı vurgulayacak bir not düşmek uygulamada daha temkinli bir yöntem olabilir. Mantıklı karşılaştırma yapabilmek için etnik kökene has panellerin kullanılması gereklidir.
Eğer aile bireylerinden birinde ağır KF mevcutsa bu tavsiyelerin geçerli olmadığı önemle belirtilir. Moleküler temeli anlayabilmek için geniş panellerin ve hatta gen sıralamasının elde edilmesi gerekebilir.
EŞZAMANLI VEYA ARDIŞIK TARAMA
Önemli bir husus da taramanın anne ve babada birlikte (eşzamanlı) veya sadece annede ve sonra gerekirse babada (ardışık) yapılması durumudur. Eğer anne taşıyıcı bulunursa baba taranır. Her iki yaklaşım şekli de doğrudur. Anne ve babanın birlikte taranması en yüksek yakalama oranını vermekle birlikte bu oran çok da yüksek değildir (Tablo 6-7). Sadece bir eşin taşıyıcı olması durumu iki kat fazladır ve daha fazla anksiyete ve araştırmaya yol açması nedeni ile taramanın zayıf noktasını oluşturur.
KİSTİK FİBROZ TARAMASI “SUNUMU”
2001 yılında yayınlanan ACOG ve ACMG kılavuzları sadece Avrupa kökenli veya Aşkenaz Yahudi kökenli beyazlara KF taraması önermiştir.20,21 Bu durum Tay-Sach hastalığı, orak hücre anemisi, alfa veya beta talasemi taramalarındakine benzer şekilde mantıklı görünmektedir. Hasta ile bu tür bir diyalog aile hekimi veya sağlık hizmeti veren kurumun görevlisi tarafından başlatılmalıdır. Genetik taramanın mecburi olmadığı unutulmamalıdır. ACOG/ACMG yayınlarından “KF Taşıyıcılığı Testi-Sizin Kararınız” isimli broşürde30 olduğu gibi hasta bilgilendirme belgeleri, KF kalıtımını, semptomların çeşitliliğini, taşıyıcılık durumunu saptama şansını açıklamaktadırlar. Bu broşürde tüm KF mütasyonlarının ve tüm hasta bireylerin hepsinin bulunamayabileceği açık şekilde ifade edilmektedir. Yanlış negatiflerin bulunamaması kaçınılmazdır. Bu durumun hukuki anlamı göz ardı edilemez.
Önceden de belirtildiği gibi, siyah, İspanyol veya Asya kökenli çiftlerde KF taraması “yapılabilir”.20,21,28 “Sunma” ile “yapılabilme” arasındaki farkı ortaya çıkartabilecek özel tavsiyeler bulunmamaktadır. Bu bağlamda, hastaya KF hakkında kısaca bilgi verildikten sonra sadece KF taramasının var olduğundan bahsedilmesi yeterlidir. Broşür ve diğer kaynaklardan elde edilen bilgiler, kararsız bir hastanın araştırılma konusunda karar vermesine yardımcı olabilir.
Ancak son zamanlarda hastayı tek bir etnik gruba dahil etmenin sakıncaları ortaya konmuştur.30,31 Ayrıca ACOG, doğum hekimlerinin üçte ikisinin tüm gebelere KF taramasını sunduklarını tahmin etmektedir. Bu nedenlerle, bütün gebelere KF taramasının sunulması mantıklı gibi görünmektedir.
RIZANIN BELGELENMESİ
Dava açılmasından korunmanın en iyi yolu, tarama konusunda bilgilendirmenin yapılmış olduğunu gösteren kalıcı bir belgeye bağlı kalmaktır. İzlem kartına yazılı bir not düşülmesi yeterli olabilir. Hastanın tercihini gösteren, yazılı aydınlatılmış (bilgilendirilmiş) onam belgesinin saklanması temel kuraldır. ACOG/ACMG bilgilendirme broşüründe bu yönde bir rıza belgesi yer almaktadır.33 Ancak özellikle elektronik kayıt tutan merkezlerde her hasta için bu tip bir belgenin saklanması külfetli olabilir.
Kistik Fibroz Test Sonuçlarının Takibi
Aşağıdaki senaryolar olasılık dahilindedir:
-Eğer her iki eşin tarama testi negatif sonuçlanmışsa başka bir tetkik yapılmaz. Ancak toplum taramalarında taşıyıcıların %100’ünün yakalanmasının imkansız olduğu hatırlanmalıdır. Taraması negatif olduğu halde hasta bulunan fetusların sıklığı Tablo 6-7’de gösterilmiştir.
-Eğer eşlerden sadece birinde KF mütasyonu var ve diğerinin taraması negatif ise başka bir tetkik yapılmaz. Arta kalan risk çok düşük ancak sıfır değildir (Tablo 6-7).
-Eğer eşlerden biri KF mütasyon taşıyıcısı, diğeri ise taranamıyorsa, çiftin riski düşük olmakla birlikte çok da önemsiz addedilemez. Aşkenaz Yahudisi olmayan Avrupa kökenli beyazlarda temel risk 1/100’dür [1x(1/25)x(1/4)]. Yahudi ise risk 1/96’dır. Koryon villus biyopsisi veya amniyon sıvısı analizleri, maternal mütasyona sahip fetusları ekarte ederek klinik yönden normal olanların bulunmasını sağlar.
-Eğer çiftlerden her ikisi de aynı veya ayrı iki ağır allel için heterozigot ise (birleşik heterozigotluk) genetik uzmanına gönderilmeleri gereklidir. Hasta olmayan bir fetusa sahip olma şansı %25 olup kesin tanı için seçenekler önerilmelidir. ACOG/ACMG ‘nin yayınladığı “Kistik Fibroz Testi – Eğer hem Eşim hem de Ben Taşıyıcı isek Ne Olur” isimli kitapçık bu konuda yardımcı olur.
Akrabaların Uyarılması
Farzedin ki bir hastanızda veya eşinde ΔF508 gibi bir mütasyonun yol açtığı ağır KF hastalığı mevcut. Bu hastanızın akrabaları ortak atadan kalıtılmış olabilecek aynı mütasyonu taşıyor olabilirler. Bu olasılık herhangi bir kardeş için %50’dir. Hekim olarak bizler risk altındaki bireyleri elbette ki uyarmak isteriz ancak bizlerin bu akrabalar ile doğrudan temas kurma yetkimiz yoktur. Bu konuda çözüm, örnek bir mektubun hekim tarafından değil de, eşlerden biri tarafından ilgililere gönderilmesidir. Bu mektup ilgili akrabaları, saptanmış olan KF mütasyonu ve yan etkileri konusunda bilgilendirmelidir. İlgili mektup örneği ACOG/ACMG tarafından yayınlanmış olan “Gebelik Öncesi ve Gebelik Sırasında Kistik Fibroz Taşıyıcılığının Taranması” isimli kitapçıkta yer almaktadır.
PÜF NOKTALARI
-Ölüme, ağır işlev bozukluğuna veya yapısal malformasyona yol açan defekt tanımından yola çıkıldığında, doğumsal majör defektlerin sıklığı %2-3’tür.
-En önemli etyolojik nedenler: kromozom anomalileri (canlı doağanlarda 1/160), tek gen defektleri, kalıtsal ve poligenik/mültifaktoryel hastalıklar ve çevresel faktörlere (teratojen) bağlı hastalıklardır.
-Otozomal trizomilerin ikinci üçaydaki sıklığı termdekinden daha yüksektir (Down sendromunda %30) ve bazı trizomiler çok ölümcül olduklarından sadece abortuslarda saptanırlar.
-Tek gen hastalıklarının toplamı yenidoğanda majör defektlerin %1’ini oluşturur. Yaş ilerledikçe daha başka hastalıkları ortaya çıkarırlar. Yine de bireysel hastalıklar nadirdir. KF kuzey Avrupalı beyaz veya Aşkenaz Yahudi kökenlilerde 3600’de bir oranında görülür.
-Genetik danışmanın prensipleri iyi iletişim kurmak, psikolojik savunmayı anlamak ve yönlendirici olmayan danışmanlığa sadık kalmaktır.
-Gebe olmayan veya önceden değerlendirilmemiş gebelerde heterozigotları tanımlamak için yapılan genetik tarama aşağıdaki otozomal resesif hastalıklar için geçerlidir: Yahudilerde Tay Sach ve Canavan hastalığı ile ailevi disotonomi, Cajun ve Fransız kökenli Kanadalılarda Tay Sach hastalığı, tüm toplumda KF, Asyalılarda alfa talasemi, Akdenizlilerde beta talasemi, siyahlarda orak hücreli anemi.
– Alfa ve beta talasemi heterozigotluğunda en ucuz tanı, MCV’nin 80’in altında bulunması ve demir eksikliği ekarte edildikten sonra hemoglobin elektroforezi yapılması ile elde edilir.
-KF bütün etnik gruplarda bulunabilir. Ancak heterozigotluk sıklığı İspanyol kökenli olmayan kuzey Avrupalı beyazlarda (1/25), veya Aşkenaz Yahudilerde (1/24) diğer etnik gruplardan (siyahilerde 1/65, İspanyol kökenlilerde 1/46, Asyalılarda 1/94) daha yüksektir. ACOG ve ACMG, KF taramasının beyazlara “sunulmasını” diğer gruplara ise “hatırlatılmasını”önermiştir. 2005 yılında ise ACOG tek bir etnik yapının saptanabilmesinin güçlüğünü göz önüne alarak, bütün gebelere KF taramasının sunulmasını mantıklı bulmuştur.
-KF geni uzun olup (27 ekson) 1300’den fazla mütasyonu tanımlanmıştır. Taramaların sadece 23 mütasyonu içeren panellerde yapılması mecburidir.
-Kökeni kuzey Avrupalı beyaz ve Aşkenaz Yahudisi olanlarda heterozigotluk tanımlaması sırası ile %84 ve %94’tür. Diğer etnik gruplarda tanı hızları düşüktür ( siyahlarda %65, İspanyol asıllılarda %72, Asya asıllılarda %49).
-Eşlerden her ikisinin birlikte KF yönünden taranması mümkün olabildiği gibi, birinci eş heterozigot bulunduğunda diğer eşin taranması prensibi de uygulanabilir. İlki en yüksek yakalama oranına sahipken, ikincisi de tercih edilebilir.
-Eğer aynı kromozom üzerinde hafif KF mütasyonu bulunduran (örneğin R117H) 5T polimorfizmi mevcutsa (cis), sonuç aynı ağır tekli mütasyon bulgusu gibidir (örneğin: ΔF508). Böylelikle diğer kromozomda ağır bir mütasyon (ΔF508) varsa ağır KF hastalığı görülecektir. Eğer her iki kromozom da 5T polimorfizmi gösteriyorsa veya ΔF508 mütasyonlu bir kromozoma trans durumda 5T mevcutsa, sonuç KBVDY’dur.
|
